Nature最新封面：哺乳動物有「一鍵返老還童」按鈕，復(fù)旦校友的這項研究恢復(fù)了老年小鼠視力

白交 2020-12-04 13:41:04 來源：量子位

金磊 楊凈 發(fā)自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

逆轉(zhuǎn)生物鐘，成功將「舊細(xì)胞」變年輕。

所以真的可以逆生長了嗎？

這就是最新登上Nature封面的研究：

來自哈佛、耶魯大學(xué)的研究人員，通過細(xì)胞「重新編程」技術(shù)，成功恢復(fù)了老年老鼠的視力。

此舉首次證明了可以安全地將復(fù)雜組織（視覺神經(jīng)組織）「返老還童」。

第一作者呂垣澄還是一位中國面孔，本科就讀于復(fù)旦大學(xué)生物科學(xué)系，隨后前往哈佛大學(xué)攻讀博士學(xué)位。

想要實(shí)現(xiàn)「返老還童」，就需要先了解我們是如何衰老的。

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衰老，從細(xì)胞層面來講，就是一個組織出現(xiàn)功能障礙，再生能力退化的過程。

在此前的研究當(dāng)中，造成生物衰老的其中一個原因是，表觀基因組隨著時間變化，擾亂了基因表達(dá)模式，導(dǎo)致組織功能和再生能力下降。

這也就構(gòu)成了此次研究的一個基本假設(shè)。

我們知道「細(xì)胞分化」，緣于基因的特異性表達(dá)。而這當(dāng)中的調(diào)節(jié)功能，就屬于表觀基因組的范疇了。

表觀基因組，就是在不改變原本DNA序列的情況下，以特定模式開啟或關(guān)閉基因的系統(tǒng)。

而它隨著時間推移，最重要的一個變化就是「DNA甲基化」。

DNA甲基化是在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的，以產(chǎn)生各種細(xì)胞類型。隨著時間的流逝，DNA甲基化的年輕模式消失了。

應(yīng)打開的細(xì)胞基因被關(guān)閉，應(yīng)該關(guān)閉的被開啟，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損。

但目前，尚未有研究證明，DNA甲基化是否會驅(qū)動細(xì)胞的「年齡變化」，從而控制了衰老。

因此，研究人員就假設(shè)，如果DNA甲基化確實(shí)控制了衰老，那么擦除一些「足跡」就可能會逆轉(zhuǎn)「活生物體」內(nèi)細(xì)胞的衰老，從而讓細(xì)胞「返老還童」！

團(tuán)隊表示，以往的工作已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中實(shí)現(xiàn)了這一方式，但都未能證明對活生物體的作用。

那么具體是如何擦除DNA甲基化的「足跡」呢？我們進(jìn)一步細(xì)看。

讓小鼠視神經(jīng)「逆生長」

這項研究建立在諾貝爾獎得主山中伸彌的研究基礎(chǔ)上。

山中伸彌團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以「重新編程」，成為多功能性細(xì)胞，并由此獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)獎或醫(yī)學(xué)獎。

其中的關(guān)鍵，就是4個轉(zhuǎn)錄因子，分別是Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。

轉(zhuǎn)錄因子有著調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，即讀取DNA來制造蛋白質(zhì)，早期胚胎中重要的轉(zhuǎn)錄因子已知的有24個，山中伸彌團(tuán)隊將其縮小到了4個。

這4個轉(zhuǎn)錄因子可以清除細(xì)胞上的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記并使這些細(xì)胞恢復(fù)到其原始胚胎狀態(tài)，從中發(fā)育成任何其他類型的細(xì)胞。

但隨后研究發(fā)現(xiàn)，這一方法會出現(xiàn)兩個類型的細(xì)胞：一是讓細(xì)胞狀態(tài)充重置為最原始的細(xì)胞狀態(tài)，從而完全擦除細(xì)胞的身份；二是腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)了生物體腫瘤的生長。

呂垣澄和同事，在此基礎(chǔ)上修改了一下，從而避開了「腫瘤的生長」。

他們刪除了c-Myc，僅遞送了剩余的三個因子，Oct4、Sox2和Klf4。這一方法成功地逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞衰老，而沒有加劇腫瘤的生長或失去其特性

△山中伸彌和第一作者呂垣澄

驗(yàn)證完3個因子可轉(zhuǎn)化為原始細(xì)胞狀態(tài)之后，他們隨即專門研究了「視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞」。

這些細(xì)胞通過軸突（神經(jīng)元的一條突起）將信息從感光體傳遞大腦，該結(jié)構(gòu)構(gòu)成視神經(jīng)。

如果胚胎或新生小鼠的神經(jīng)被切斷，這些細(xì)胞可以使視神經(jīng)再生。但這種能力會隨著年齡、時間的變化而消失。

于是，他們就用鑷子壓碎了小鼠的視神經(jīng)，并向眼睛注射了無害病毒，病毒中攜帶了三種轉(zhuǎn)錄因子。

據(jù)Nature報道稱，這種注射方式，可以防止一些受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，甚至可以促使一些新的軸突生長。

△注入因子后軸突生長

除此之外，研究小組還在患有「青光眼」的小鼠中測試了這一方式。

青光眼，是人類與年齡相關(guān)的眼部疾病。在青光眼中，視神經(jīng)受損通常是由于眼內(nèi)壓力的累積。

因此，他們就向小鼠眼睛中注入了微小的珠子，阻止了正常的引流并增加了壓力，從而損害了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

四周后，小鼠視力下降了約25％。但經(jīng)過基因治療后，這些動物恢復(fù)了大約一半的視力敏銳度。

首次證實(shí)，受青光眼損傷的小鼠視力可以得到恢復(fù)。不過研究人員表示，現(xiàn)在說這種方法是否可以治療那些失明患者還為時尚早。

進(jìn)一步的，他們把目光聚焦在了1歲健康小鼠，大概就是我們的中年水平。這類小鼠視覺敏銳度得分比5個月大的同類動物低約15％。

治療四周后，年紀(jì)較大的小鼠的視覺敏銳度得分與年幼小鼠相似。研究人員在他們的細(xì)胞中看到了類似于年輕動物的DNA甲基化和基因表達(dá)模式。

這三類實(shí)驗(yàn)成功證實(shí)，小鼠的視神經(jīng)細(xì)胞可以通過基因變化來變得「年輕」，這讓生物「衰老時鐘」逆轉(zhuǎn)變成了可能。

接下來，他們將計劃在大型動物中測試這種基因治療方法的安全性。

復(fù)旦校友一作

這項研究的第一作者，叫做呂垣澄，本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。

隨后遠(yuǎn)赴美國哈佛大學(xué)深造，并取得了生物醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

在哈佛期間，呂垣澄在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)終身教授David Sinclair團(tuán)隊做研究。

David Sinclair也是本次研究的通訊作者，可以說是全球范圍內(nèi)，抗衰老研究的領(lǐng)軍人物。

呂垣澄除了在學(xué)術(shù)方面有著深厚的造詣，生活中，還是一個不折不扣的籃球迷。

這也是他的微博所展現(xiàn)出來的畫風(fēng)：學(xué)術(shù)+籃球。

而且偶像非常明確——韋德。

網(wǎng)友：我的斷臂有救了

最后，對于這樣里程碑式的研究，網(wǎng)友們紛紛表示贊嘆：

但與此同時，也不乏一些「神級」評論：

我截肢的右臂能長回來嗎？

還有網(wǎng)友戲稱：

現(xiàn)在，這就是個疫苗了！

……

網(wǎng)友們是有些腦洞大開了。

畢竟，研究人員自己也表示：

這項研究迄今為止只在老鼠身上進(jìn)行過。

這種方法是否適用于人類，或者隨著時間推移，是否會損傷其他組織或器官，還有待觀察。

參考鏈接：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03403-0
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/researchers-restore-lost-sight-mice-offering-clues-reversing-aging
https://weibo.com/p/1005051079291441/home?from=page_100505&mod=TAB&is_all=1#_rnd1606965803189