巨大沖擊！AlphaFold2再登Nature，從業(yè)者都懵了：人類98.5%的蛋白質(zhì)，全都被預(yù)測(cè)了一遍

夢(mèng)晨 2021-07-23 13:10:28 來(lái)源：量子位

夢(mèng)晨 邊策 明敏 發(fā)自 凹非寺

量子位 報(bào)道 | 公眾號(hào) QbitAI

98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被AlphaFold2預(yù)測(cè)出來(lái)了！

而且還做成了數(shù)據(jù)集，全部免費(fèi)開放！

在開源AlphaFold2僅一周后，DeepMind震撼發(fā)布AlphaFold數(shù)據(jù)集，再次引爆科研圈！

數(shù)據(jù)集中預(yù)測(cè)的所有氨基酸殘基中，有58%達(dá)到可信水平，其中更有35.7%達(dá)到高置信度。

而在這之前科學(xué)家們數(shù)十年的努力，只覆蓋了人類蛋白質(zhì)序列中17%的氨基酸殘基。

除了人類蛋白質(zhì)組，數(shù)據(jù)集中還包括大腸桿菌、果蠅、小鼠等20個(gè)具有科研常用生物的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，總計(jì)超過35萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

最重要的是，這些全都免費(fèi)開放！交給歐洲生物信息學(xué)研究所托管。

“這是人類基因組圖譜之后最重要的數(shù)據(jù)集”，這樣的評(píng)價(jià)來(lái)自Ewan Birney，他領(lǐng)導(dǎo)了人類基因組計(jì)劃的后續(xù)項(xiàng)目：人類基因元件百科全書(ENCODE)。

DeepMind創(chuàng)始人哈撒比斯在官網(wǎng)發(fā)布題為《把AlphaFold的力量交到全世界手中》的文章，同時(shí)也在推特上表達(dá)了他抑制不住地興奮：

這是我一生中夢(mèng)寐以求的日子，也是創(chuàng)辦Deepmind的初衷：用AI推進(jìn)科學(xué)發(fā)展并造福人類。

造福人類整體的另一面，是對(duì)當(dāng)前結(jié)構(gòu)生物學(xué)相關(guān)從業(yè)者的巨大沖擊。

有人對(duì)與AI賽跑這件事感到絕望。

還有人吐槽，都開源了免費(fèi)了沒法申報(bào)經(jīng)費(fèi)了。

但也有人提出了不同的看法：21世紀(jì)不只是生物學(xué)的世紀(jì)，更是合成生物學(xué)的世紀(jì)??！

在結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作過的知乎網(wǎng)友@sorrySorui有點(diǎn)騷也認(rèn)為AlphaFold的出現(xiàn)為科研人員節(jié)省大量時(shí)間和精力。

他認(rèn)為使用AlphaFold得出來(lái)的結(jié)果，可以幫助進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)等進(jìn)一步的研究。

那么這次預(yù)測(cè)結(jié)果中有哪些蛋白質(zhì)能開辟新的研究方向？

幾個(gè)重點(diǎn)預(yù)測(cè)

AlphaFold 2預(yù)測(cè)的結(jié)果總共有35萬(wàn)個(gè)，DeepMind在論文中挑出了3種典型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，這些預(yù)測(cè)都是從頭開始的。

雖然結(jié)果最終要通過實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，但是這些預(yù)測(cè)還是為生物學(xué)家提供了很多有用的結(jié)果。

1、葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase）：發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)門控機(jī)制

這是一種膜結(jié)合酶，可催化葡萄糖合成的最后一步，對(duì)維持血糖水平至關(guān)重要。以前沒有該蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)。AlphaFold預(yù)測(cè)具有非常高的可信度并給出了一個(gè)九螺旋拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

DeepMind發(fā)現(xiàn)，在這種預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)中，谷氨酸可以穩(wěn)定封閉構(gòu)象的結(jié)合位點(diǎn)，因此可能存在門控功能，而這種新的機(jī)制是過去沒有發(fā)現(xiàn)過的。

2、二酰基甘油O-?；D(zhuǎn)移酶2（Diacylglycerol O-acyltransferase 2）：尋找抑制酶的結(jié)合位點(diǎn)

這種酶負(fù)責(zé)將多余的代謝能量?jī)?chǔ)存為脂肪，它（ DGAT2）是催化過程中最終?；砑拥膬煞N必需酰基轉(zhuǎn)移酶之一，之前的研究顯示抑制DGAT2可改善肝病小鼠模型中的肝功能。

憑借AlphaFold高度可信的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)（中值 pLDDT 95.9），可以確定該蛋白與抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)。

3、Wolframin：尋找遺傳病的成因

Wolframin是一種定位于ER的跨膜蛋白，與遺傳病Wolfram綜合征有關(guān)。Wolfram綜合征是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是早發(fā)性糖尿病、逐漸視力和聽力喪失以及早逝。

雖然AlphaFold完整預(yù)測(cè)結(jié)果的置信度較低（中值 pLDDT 81.7），但是可用于識(shí)別該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特殊區(qū)域，一樣能獲得有用的結(jié)果。

比如，最近的進(jìn)化分析研究了Wolframin的一個(gè)區(qū)域，AlphaFold的預(yù)測(cè)在很大程度上支持了他們的結(jié)論。

AlphaFold的預(yù)測(cè)表明，由于Wolfram綜合征患者缺乏Wolframin中的半胱氨酸，可能會(huì)在蛋白質(zhì)中形成二硫鍵交聯(lián)。分析結(jié)果對(duì)幫助我們理解這種遺傳疾病的原理很重要。

加速癌癥、HIV等疾病治療

目前，AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)中大約有36.5萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

研究人員表示，接下來(lái)他們會(huì)將預(yù)測(cè)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，預(yù)計(jì)在今年年底將預(yù)測(cè)數(shù)量增加到1.3億個(gè)。

這個(gè)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了人類已知蛋白質(zhì)總數(shù)的一半。

這樣震撼的成果，也讓谷歌CEO Pichai再一次為AlphaFold站臺(tái)：

AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)展現(xiàn)了AI加速科學(xué)進(jìn)步的巨大潛力，它能在一夜之間就大幅提升我們對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和人類蛋白質(zhì)組的認(rèn)識(shí)。

蛋白質(zhì)有著結(jié)構(gòu)決定功能的特性，通過對(duì)它結(jié)構(gòu)的研究，科學(xué)家能夠掌握更多其功能、機(jī)理上的信息。

比如可以了解蛋白質(zhì)是如何與其他化學(xué)物質(zhì)相互作用的，以及在什么位置上發(fā)生反應(yīng)。

這有助于科學(xué)家了解突變蛋白質(zhì)是如何改變其功能的，從而展開對(duì)癌癥、HIV、遺傳性疾病的進(jìn)一步探索。

此外，AlphaFold2能夠?qū)㈩A(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性提升到了原子級(jí)別。

也就是說，人類現(xiàn)在可以更快速精準(zhǔn)地確定酶的活性位點(diǎn)，這對(duì)藥物開發(fā)也有著重大意義。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的負(fù)責(zé)人Edith Heard就說道：

我們相信這對(duì)理解生命體是如何運(yùn)作有著變革性的影響。

哥倫比亞大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Mohammed AlQuraishi表示，此前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域總是要花費(fèi)大量時(shí)間在一些基礎(chǔ)工作上，浪費(fèi)了學(xué)者的很多精力，現(xiàn)在他們可以更加專注于對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究了。

之前我們做研究都要依賴于氨基酸序列，現(xiàn)在可以直接從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上入手了。

事實(shí)上，一些與DeepMind展開合作的研究團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)通過AlphaFold加速了研究進(jìn)程。

比如DNDi（被忽視疾病藥物開發(fā)組織）就表示，AlphaFold2推動(dòng)了他們?cè)跓釒Ъ膊∷幬镩_發(fā)方面的研究。

樸茨茅斯大學(xué)酶創(chuàng)新中心（CEI）也表示，他們正在利用AlphaFold2開發(fā)一些新的酶，可以用來(lái)降解污染環(huán)境的一次性塑料。

科羅拉多大學(xué)波爾德分校的生化學(xué)家Marcelo Sousa則利用AlphaFold來(lái)制作蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型，開展一項(xiàng)關(guān)于抗生素的研究。

加州大學(xué)舊金山分校的一個(gè)團(tuán)隊(duì)則表示，AlphaFold2可以幫助他們更好理解SARS-CoV-2的生物學(xué)機(jī)制。

蛋白質(zhì)組學(xué)

AlphaFold2獲得巨大成功的背后，離不開蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)的研究。

蛋白質(zhì)組指在特定時(shí)間由基因組、細(xì)胞、組織或有機(jī)體表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。

在90年代，人類基因組計(jì)劃開始成形時(shí)，科學(xué)家意識(shí)到光掌握基因的堿基排列是不夠的，還必須了解基因的產(chǎn)物蛋白質(zhì)。

由此，澳大利亞遺傳學(xué)家馬克·威爾金斯提出了破譯人類蛋白質(zhì)組的想法。

2001年人類基因組框架圖發(fā)布的同時(shí)，人類蛋白質(zhì)組研究組織(HUPO)也正式成立。

直到2014年，慕尼黑工業(yè)大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)終于繪制出人類蛋白質(zhì)組草圖。

隨后人類蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫(kù)逐漸被完善，AlphaFold此次使用的就是目前收錄最廣泛和注釋信息最全面Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)。

想了解更多AlphaFold的技術(shù)細(xì)節(jié)可參考下面鏈接：

《AlphaFold2成功秘訣：注意力機(jī)制取代卷積網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性提升超30%》

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1

數(shù)據(jù)集：
https://alphafold.ebi.ac.uk

知乎授權(quán)回答：
@sorrySorui有點(diǎn)騷：https://www.zhihu.com/question/474094187/answer/2014736529

參考鏈接：
[1]https://deepmind.com/blog/article/putting-the-power-of-alphafold-into-the-worlds-hands
[2]https://twitter.com/demishassabis/status/1418226238888448004?s=20
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02025-4
[4]https://www.sciencemag.org/news/2021/07/new-public-database-ai-predicted-protein-structures-could-transform-biology