未老先呆，這鍋熬夜真的要背：生物鐘影響阿爾茨海默癥的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)

明敏 2022-02-23 13:34:45 來源：量子位

明敏 發(fā)自 凹非寺

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不得不說，在讓我們好好睡覺這件事上，科學(xué)家們真的費(fèi)心了。

這不，他們再一次論證當(dāng)人們作息規(guī)律紊亂時(shí)，大腦中與阿爾茨海默癥（老年癡呆）密切相關(guān)的淀粉樣蛋白Aβ42將不能被及時(shí)清除。

這種蛋白大量積累將會導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生損傷，進(jìn)一步損害大腦。

而調(diào)節(jié)這種變化的關(guān)鍵，是一種蛋白聚糖——它會附著巨噬細(xì)胞表面，影響Aβ42被清理的情況。

當(dāng)?shù)鞍拙厶歉街吭礁?，巨噬?xì)胞就越不能正常工作。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在睡眠條件下，這種蛋白聚糖的含量會降低，Aβ42可以被很好清理。

也就是說，你熬的每一個(gè)夜里，腦子里積累的“癡呆誘導(dǎo)素”就越多一些。

熬夜越猛，癡呆越早？

所以，還熬嗎？

蛋白聚糖是“計(jì)時(shí)器”

此次的研究大致可分為兩部分。

• 科學(xué)家們首先從分子機(jī)制層面論證，Aβ42在人體內(nèi)的水平確實(shí)會隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。
• 然后，他們找到了控制這種變化的“計(jì)時(shí)器”是兩種蛋白聚糖。

我們先來看實(shí)驗(yàn)的前半部分。

此前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，熬夜和阿爾茨海默癥之間存在雙向關(guān)系，比如許多阿爾茨海默癥患者在患病多年前已經(jīng)出現(xiàn)睡眠障礙。

這可能是吞噬Aβ42的巨噬細(xì)胞受到了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。

研究人員為了論證這一理論，采用BMDM吞噬作用測定法，對Aβ42進(jìn)行熒光標(biāo)記，以此來確定生物鐘是否會起到調(diào)節(jié)作用。

BMDM是從小鼠骨髓內(nèi)提取出的一種巨噬細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為模擬晝夜交替、在培養(yǎng)皿中觀察40小時(shí)內(nèi)Aβ42沉淀量變化情況。

結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)開始后16-20小時(shí)之間，Aβ42的沉淀量最高；在30小時(shí)左右時(shí)，沉淀量最低。

由此不難看出，Aβ42被吞噬是在隨著晝夜節(jié)律波動。

接下來，科學(xué)家們對這些巨噬細(xì)胞進(jìn)行了詳細(xì)分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有兩種蛋白聚糖的含量變化與這一規(guī)律相關(guān)，它們分別是硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

數(shù)據(jù)顯示，在Aβ42沉淀多時(shí)，HSPG和CSPG的含量更高；反之，在Aβ42被大量清理時(shí)，HSPG和CSPG的含量很低。

通過進(jìn)一步研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這是由于蛋白聚糖HSPG會隨著生物鐘的變化在吞噬細(xì)胞表面聚集。

從下圖中可以看到，模擬白天的情況下，HSPG的含量一直居高不下，對應(yīng)Aβ42的沉淀量也很高。

在處理時(shí)間為12小時(shí)（CT12）、進(jìn)入夜間后，HSPG含量降低，對應(yīng)Aβ42的沉淀量也在降低。

此項(xiàng)研究的通訊作者Jennifer Hurley表示，顯然Aβ42的積累是隨著晝夜節(jié)律變化的。

不過，目前研究還未能揭示為什么這些蛋白聚糖會影響巨噬細(xì)胞清理Aβ42。

但它還是為治療阿爾茨海默癥提供了一種新的治療思路：

是不是人為提高晝夜節(jié)律的頻率，就能增強(qiáng)Aβ42蛋白的清理了呢？

大腦：球球你別熬了

如果說這一項(xiàng)研究結(jié)果，還是無法阻攔你熬夜的心。

那么，下面還有許多研究都能表明，熬夜這件事代價(jià)極大。

此前，Science上曾發(fā)表一篇論文表示，深度睡眠是大腦“清理垃圾”的重要途徑。

波士頓大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過對十余名23-33歲之間的受試者觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在睡眠期間，人體血液會節(jié)奏性地從腦部流出，每當(dāng)有大量血液流出時(shí)，腦脊液就會趁機(jī)進(jìn)入大腦，代謝出腦部沉積下的“垃圾”。

我們?nèi)缟咸岬降腁β42蛋白就是其中之一。

另一方面，熬夜還會影響DNA損傷的修復(fù)。

要知道，DNA損傷得不到修復(fù)，就很有可能引發(fā)基因突變甚至癌變。

Cell子刊《Molecular Cell》上的一項(xiàng)研究指出，人在內(nèi)的多種生物平時(shí)積累的DNA損傷，會在睡眠狀態(tài)下被加速修復(fù)。

為了能夠修復(fù)這些損傷，我們的身體甚至有一套機(jī)制來喊你睡覺。

……

當(dāng)然，如果你堅(jiān)持長期熬夜，也不一定會得老年癡呆——

因?yàn)殚L期熬夜很可能沒有機(jī)會活到老年（doge）。

論文地址：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009994

參考鏈接：
[1]https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle
[2]https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/science.aaz5191