大腦衰老可逆轉(zhuǎn)，只需注入年輕腦脊液，“返老還童”登Nature

明敏 金磊 發(fā)自 凹非寺

量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

“老嘍，記不住嘍。”

隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，不少人都會(huì)發(fā)出這樣的感嘆——記憶力逐漸下降。

那么是否存在一種方法，可以讓這種自然現(xiàn)象“逆天改命”呢？

Nature說：有的。

斯坦福大學(xué)在Nature最新發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：

將年輕小鼠的腦脊液（CSF）注射到老年小鼠的大腦中，它的記憶力居然提升了！

具體來說，40%的老年小鼠在植入“小鮮肉”們的腦脊液幾周后，還能回想起之前體驗(yàn)過的應(yīng)激實(shí)驗(yàn)。

相比之下的對(duì)照組，那一波老年小鼠的這個(gè)數(shù)據(jù)僅為18%。

（這過程，頗有一種“吸星大法”的感覺了）

研究人員認(rèn)為，這種直接灌注年輕腦脊液的方法，能提高老年小鼠神經(jīng)元的傳導(dǎo)性，從而改善記憶的形成和回憶過程。

對(duì)此，波士頓兒童醫(yī)院專家、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)家Maria Lehtinen表示：

這是第一個(gè)證明注射腦脊液能真正改善認(rèn)知功能的研究，所以這項(xiàng)研究是一個(gè)里程碑。

它所開辟的新方向令人非常興奮，我們可以將腦脊液作為一種治療方法來應(yīng)對(duì)各種疾病。

也有網(wǎng)友認(rèn)為，這將是“阿茲海默癥的希望”。

“吸”年輕的腦脊液，大腦“返老還童”

不難看出，在斯坦福這次的研究中，腦脊液是佩戴主角光環(huán)的關(guān)鍵點(diǎn)。

它是一種無色透明的液體，主要存在于我們的腦室和蛛網(wǎng)膜下腔：

腦脊液包圍并支持著整個(gè)腦及脊髓，對(duì)外傷起一定的保護(hù)作用；還起著身體其它部位淋巴液所起的作用——清除代謝產(chǎn)物及炎性滲出物。

研究人員就是基于此，展開了讓衰老大腦“返老還童”的實(shí)驗(yàn)。

首先登場(chǎng)的是“老年團(tuán)”——18只20個(gè)月大的小鼠。

團(tuán)隊(duì)先給每一個(gè)“老年團(tuán)”成員的腳上來3次輕微的電擊，電擊的同時(shí)還會(huì)伴隨幾次閃光和聲音。

這樣做的目的，是讓它們能夠形成一段特殊的記憶，也就是電擊的痛覺和外界刺激（閃光、聲音）建立聯(lián)系。

然后登場(chǎng)的是“小鮮肉團(tuán)”——年僅10周大的小鼠。

研究人員將“小鮮肉”們麻醉過后，從它們的大腦中提取腦脊液，一次大約10微升，這個(gè)容量大概是一滴血的十分之一。

當(dāng)團(tuán)隊(duì)收集夠了大約90微升的腦脊液后，便把它們放到一個(gè)特定的容器中，并且植入到8只“老年團(tuán)”小鼠的后背。

容器中“小鮮肉”的腦脊液，會(huì)在7天時(shí)間里，會(huì)通過一個(gè)小管慢慢進(jìn)入到“老年團(tuán)”小鼠的大腦中。

而另外10只“老年團(tuán)”小鼠作為對(duì)照組，則是在相同實(shí)驗(yàn)條件下，注入人工腦脊液。

接下來，就是見證奇跡的時(shí)刻。

再過了12天（距接受刺激記憶三周）之后，研究人員讓“老年團(tuán)”再次去面對(duì)外部刺激。

也就是當(dāng)時(shí)電擊時(shí)所伴隨的閃光和聲音，以此來觀察它們是否會(huì)想起那段“痛的記憶”。

結(jié)果顯示，近40%“吸”了年輕腦脊液的老年小鼠，在受到外部刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)恐懼等應(yīng)激反應(yīng)。

與之相反的是，在注入人工腦脊液的老年小鼠中，僅有18%會(huì)產(chǎn)生“痛的記憶”。

因此，研究人員認(rèn)為，年輕的腦脊液會(huì)可以恢復(fù)一些衰老大腦的能力。

正如這項(xiàng)研究的合著者、斯坦福大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Tony Wyss-Coray所說：

這項(xiàng)研究更廣泛的含義是，衰老的大腦仍然是可塑的，并且有辦法改善它們的功能。

為什么會(huì)這樣？

為了探尋為什么年輕腦脊液會(huì)影響記憶力，研究人員對(duì)老年小鼠的海馬體進(jìn)行了分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在注射年輕腦脊液6天后，老年小鼠海馬體中的少突膠質(zhì)細(xì)胞?（Oligodendrocyte）基因表達(dá)明顯增加。

少突膠質(zhì)細(xì)胞是一種會(huì)在神經(jīng)元末梢產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞。

產(chǎn)生的髓鞘富含脂肪和蛋白質(zhì)，可以將神經(jīng)元軸突包裹起來

簡(jiǎn)單來說，它可以類比為電線外部的絕緣層。

作用也與之相似，主要是為了保證內(nèi)部神經(jīng)元之間的信息傳輸更加通暢。

更進(jìn)一步來看，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖與少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞?（OPC）有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，注入年輕腦脊液后，老年小鼠海馬體中的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增加了1倍多。

在細(xì)胞增多3周后，髓鞘也隨之增加。

這表明，年輕腦脊液是通過調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞來改善老年小鼠記憶力的。

△OPC定量分析及實(shí)驗(yàn)圖片（f中箭頭所指為增殖的OPC）

（YM-CSF代表注入年輕腦脊液組，aCSF為對(duì)照）

為了明確背后機(jī)制，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了被年輕小鼠腦脊液激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

結(jié)果表明，在注入年輕腦脊液后，基因表達(dá)中增量最明顯的是血清應(yīng)答因子（SRF），它編碼一種啟動(dòng)細(xì)胞增殖和分化的轉(zhuǎn)錄因子。

通過在培養(yǎng)皿中將年輕腦脊液注入到OPC中，研究人員發(fā)現(xiàn)6小時(shí)后，SRF表達(dá)恢復(fù)到基線水平，與細(xì)胞周期和增殖相關(guān)的下游靶點(diǎn)發(fā)生上調(diào)。

由此，實(shí)驗(yàn)證明年輕腦脊液激活了老年小鼠體內(nèi)的SRF通道。

與此同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF17是SRF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的候選因子。

在向普通老年小鼠腦脊液中加入FGF17后，發(fā)現(xiàn)它能誘導(dǎo)OPC增殖，小鼠的記憶也會(huì)有所改善。

并且在用年輕腦脊液處理過的OPC中，加入FGF17的抑制劑時(shí)，OPC增殖也會(huì)受到影響。

以上多種實(shí)驗(yàn)均指出，F(xiàn)GF17是在衰老的大腦中恢復(fù)少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

波士頓兒童醫(yī)院的專家Miriam Zawadzki和Maria K. Lehtinen在《Nature》發(fā)文點(diǎn)評(píng)了這項(xiàng)研究。

他們表示，這項(xiàng)研究對(duì)在腦脊液中加入藥物治療疾病有所啟發(fā)，尤其是治療衰老引起的疾病。

為讓大腦“重返青春”，科學(xué)家們腦洞大開

此項(xiàng)研究由Wyss-Coray教授領(lǐng)銜。

他是斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)方面的專家，1992年博士畢業(yè)于瑞士伯尼爾大學(xué)免疫學(xué)。

他領(lǐng)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室的研究方向主要有大腦老化、神經(jīng)退化，重點(diǎn)關(guān)注與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降、阿爾茲海默癥問題。

此前，他們?cè)l(fā)現(xiàn)將年輕小鼠的血液輸送給老年小鼠后，后者的大腦會(huì)恢復(fù)活力，這項(xiàng)研究曾登上《Nature Medicine》。

并找到了其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白VCAM1，如果阻斷VCAM1的表達(dá)，就能讓老年小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有所恢復(fù)。

后面，Wyss-Coray教授還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，人類臍帶血也能讓老年小鼠的大腦“重返青春”。

當(dāng)然，除了Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)，全球還有不少科學(xué)家都在讓大腦“重返青春”這件事兒上，腦洞大開。

去年，《Nature Aging》上一篇研究表明，移植糞便里的菌群，也能讓衰老大腦逆轉(zhuǎn)。

來自艾爾蘭科克大學(xué)的研究人員表示，通過把年輕小鼠糞便中濾出的微生物，飼管喂給老年小鼠后，老年小鼠隨衰老而出現(xiàn)的一些免疫變化發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。

這些變化包括外周血液中免疫細(xì)胞的增多，以及海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞回到了年輕時(shí)的形態(tài)。

另一邊，波士頓大學(xué)的科學(xué)家則招募了年輕人、老年人各42名進(jìn)行試驗(yàn)。

他們發(fā)現(xiàn)，短暫的腦部電刺激或可逆轉(zhuǎn)老年人大腦中由衰老造成的一部分影響。

One More Thing

值得一提的是，Wyss-Coray教授的相關(guān)研究，啟發(fā)了此前備受爭(zhēng)議的人類換血試驗(yàn)。

也就是那場(chǎng)著名的“硅谷富豪換血”。

2016年，由美國(guó)公司Ambrosia主導(dǎo)，全世界首個(gè)利用年輕人的血液“治療”衰老的臨床試驗(yàn)開展。

Ambrosia聯(lián)合創(chuàng)始人Karmazin表示，他正是被Wyss-Coray教授的研究所啟發(fā)，才發(fā)起了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

據(jù)報(bào)道，當(dāng)時(shí)這項(xiàng)研究共招募了600名35歲以上的志愿者，研究人員將在2天內(nèi)給每名志愿者輸入1.5升健康年輕人的血液。

前來參加試驗(yàn)的志愿者，每人還需支付高達(dá)8000美元的相關(guān)費(fèi)用……顯然是富人的游戲了。

當(dāng)時(shí)爆料美國(guó)著名企業(yè)家與風(fēng)險(xiǎn)資本家、PayPal聯(lián)合創(chuàng)始人彼得·蒂爾（Peter Thiel）對(duì)此事表現(xiàn)出極大的興趣。

……

不過話說回來，這類“返老還童”的研究的確在推進(jìn)過程中，的確更容易引發(fā)倫理方面的討論。

對(duì)此，你怎么看呢？

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0

參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-01282-1
[2]https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/
[3]https://baike.baidu.com/item/%E8%84%91%E8%84%8A%E6%B6%B2/1184536
[4]https://www.youtube.com/watch?v=7B1w6lDw-yM