蚊子憑啥只咬你？他們用5年造出一批“腦子發(fā)光”的蚊子，終于搞懂背后機(jī)制丨Nature

明敏 蕭簫 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

為了發(fā)篇Nature，他們一天用自己喂了3000只蚊子？！

聽起來有些不可思議，但卻是普林斯頓大學(xué)一群研究人員在做的事情——

他們?cè)噲D找出這些蚊子專門吸人血的原因。

我們都知道，有不少蚊子會(huì)吸血。但在這些蚊子中，有一批極其“嘴刁”的專門吸人類的血液，對(duì)動(dòng)物血液愛答不理。

最典型的就是埃及伊蚊，也就是我們常提到的“花蚊子”。

哪怕連人影都看不見，只要聞到右邊罐子底下有人的氣息，它們就會(huì)前赴后繼，一波波涌上來想要吸血：

△圖源@SciTech Daily，左為豚鼠氣味；右為人類氣味

這類“咬人蚊”引起了研究人員的興趣：為什么它們偏偏喜歡人類？

是人類身上帶有什么特殊物質(zhì)？還是蚊子有什么針對(duì)人類的特殊構(gòu)造？這些問題都還困擾著科學(xué)家們。

于是，研究人員試著對(duì)這批蚊子進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)，來搞懂它們的“腦子”究竟是如何區(qū)分人與動(dòng)物的。

期間為了讓這批只喝人血的蚊子“吃上飯”，研究人員一天被吸幾千次血也是常有的事。

耗時(shí)5年培養(yǎng)出腦子會(huì)“發(fā)光”的蚊子后，研究人員揭開了它們的神秘面紗，目前研究已經(jīng)被發(fā)表在Nature上。

為何蚊子只吸你的血？

通常來說，蚊子會(huì)通過人和動(dòng)物身上的氣味來區(qū)分二者。

但研究發(fā)現(xiàn)，不僅人與人之間的氣味相差非常大，就連動(dòng)物和動(dòng)物之間的氣味也各不相同。

研究人員通過收集人類和動(dòng)物身上的氣體證實(shí)了這一點(diǎn)：在不同個(gè)體之間，產(chǎn)生氣味的化學(xué)分子成分含量截然不同。

△不同人/動(dòng)物散發(fā)的化學(xué)分子成分

受體質(zhì)差異、身上菌群分布等影響，每個(gè)人聞起來都是獨(dú)一無二的。

BUT，在這些五花八門的氣味中，蚊子卻總是能準(zhǔn)確區(qū)分出“人肉味”和動(dòng)物的氣息。

舉個(gè)例子，如果你去了一個(gè)滿地都是花蚊子的跑馬場(chǎng)，大概率那些馬沒什么事，而你會(huì)被咬出一身的包。

（這還真不只是因?yàn)樗忻珦踔?/p>

這是怎么回事？

首先，蚊子有著極其敏銳的嗅覺。

如果對(duì)蚊子有所觀察，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)除了吸血用的口器以外，蚊子還自帶兩根看起來毛絨絨的觸角：

這些觸角上有幾千個(gè)嗅覺感受器，讓蚊子能準(zhǔn)確區(qū)分出不同的氣味，從而用它們的大腦判斷“這東西到底能不能吃”。

其次，在蚊子的“腦子”中，存在一個(gè)專門處理氣味（嗅覺）信號(hào)的腦區(qū)。

這個(gè)腦區(qū)中有大約60個(gè)叫做“嗅小球”的東西，每個(gè)嗅小球處理的都是不同的化學(xué)分子信號(hào)。

雖然大自然中的氣味千千萬萬，但蚊子卻只對(duì)“獵物”人類身上散發(fā)出來的幾類物質(zhì)特別敏感。

當(dāng)感知到人體散發(fā)出的獨(dú)特氣味后，對(duì)應(yīng)的嗅小球就會(huì)變得極其活躍，敦促蚊子趕緊去吸食它們覺得更好喝的人血（手動(dòng)狗頭）。

所以，我們身上到底有哪些獨(dú)特成分，吸引了這些蚊子前來覓食？

用基因編輯找出答案

在此之前，雖然也有不少針對(duì)蚊子的研究，但由于蚊子大腦太小、且只有在活著的時(shí)候才能觀察腦區(qū)活躍度，因此科學(xué)家們一直沒搞明白，它們究竟是被什么氣味所吸引的。

直到科學(xué)家們絞盡腦汁想出了一種新方法——

為什么不培育一些轉(zhuǎn)基因蚊子，讓它們的腦子自己“發(fā)光”呢？

這里提到的讓腦子“發(fā)光”，其實(shí)就是熒光蛋白標(biāo)記。

利用CRISPR技術(shù)，研究人員可以對(duì)蚊子大腦中的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，讓它們?cè)诒淮碳r(shí)能夠發(fā)出熒光。

如下是對(duì)蚊子初級(jí)嗅覺腦區(qū)進(jìn)行標(biāo)記的結(jié)果。

這樣一來，研究人員就能在蚊子嗅到不同氣味氣體時(shí)，直觀看到大腦中嗅小球的刺激變化。

在用人類氣味、老鼠氣味和羊氣味分別刺激蚊子后，他們發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)特殊的嗅小球H只對(duì)人類氣味敏感（下圖綠色箭頭所指）。

而還有一個(gè)嗅小球A，只對(duì)動(dòng)物氣味敏感，對(duì)人類氣味沒有反應(yīng)（下圖橙色箭頭所指）。

并且在更多種氣味的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，蚊子在人類氣味和狗氣味的刺激下，嗅小球激活情況最為相近。

研究人員解釋這可能是由于狗長(zhǎng)期和人類相處，皮膚表面細(xì)菌比較相似，所以散發(fā)的氣味也會(huì)相似。

這里的人類氣味，其實(shí)就是人體身上存在著兩種關(guān)鍵物質(zhì)：癸醛?（Decanal）和甲基庚烯酮?（Sulcatone）。

由于人類在進(jìn)化時(shí)，相比動(dòng)物進(jìn)化出了裸露的皮膚，為了保護(hù)自己的皮膚，就必須分泌出一些動(dòng)物皮脂中沒有的物質(zhì)，包括一種叫做Sapienic acid的脂肪酸，以及角鯊烯（Squalene）等。

其中，Sapienic acid存在于我們的皮膚和黏膜中，對(duì)如血鏈球菌，微生物鏈球菌等呈現(xiàn)出抗菌活性，幫助我們抵抗不少細(xì)菌；

角鯊烯則存在于像耳垢這樣的地方（doge），能增強(qiáng)我們的免疫力，像給皮膚加上一層保護(hù)膜一樣。

而這兩類物質(zhì)被身上的細(xì)菌分解后，就會(huì)出現(xiàn)癸醛和甲基庚烯酮這兩種物質(zhì)，蚊子便是對(duì)這兩種物質(zhì)極其敏感。

但其實(shí)，發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)和蚊子之間的關(guān)系，科學(xué)家們竟然用了5年。

研究人員：為實(shí)驗(yàn)貢獻(xiàn)肉身&體味

事實(shí)上，對(duì)蚊子進(jìn)行基因編輯非常難。

該論文一作趙志磊在《一席》的演講中提到，編輯成功的概率甚至低于0.1%。

因?yàn)榛蚓庉嬌婕吧窠?jīng)細(xì)胞，這很容易影響蚊子的神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致它們很難存活下來。

為此，研究人員需要培育大量蚊子以供實(shí)驗(yàn)篩選。

這次他們pick了埃及伊蚊作為研究對(duì)象。

趙志磊表示，選它主要有兩方面原因：

第一，因?yàn)樵谶^去實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，埃及伊蚊非常喜歡人類的氣味。

第二，埃及伊蚊不同于大部分晝伏夜出的蚊子，它們是在白天吸血的，方便實(shí)驗(yàn)開展。

畢竟……

誰都不想熬夜做實(shí)驗(yàn)對(duì)吧？

確定好品種后，研究人員會(huì)從野外采集蚊子卵，拿回實(shí)驗(yàn)室來培養(yǎng)。

而眾所周知，蚊子是要吸血才能長(zhǎng)大的，怎么給它們喂血就是個(gè)問題了。

一種方法是拿“動(dòng)物血+塑料膜”來模擬人類皮膚，當(dāng)把血液加熱到體溫時(shí)，蚊子就可能來吸血了。

但問題是埃及伊蚊本身不喜歡動(dòng)物血啊。

所以，就剩下一種更為簡(jiǎn)單粗暴的方法了——拿人來喂。

由此也就有了上面提到的那一幕，一個(gè)人、一天內(nèi)、喂飽3000只蚊子。

趙志磊介紹，他們通常會(huì)把手臂伸到飼養(yǎng)蚊子的籠子里，幾百只蚊子會(huì)立刻蜂擁而上。

十多分鐘之內(nèi)就可以吸飽血，非常高效。

唯一的弊端就是被幾百只蚊子咬完后，胳膊上會(huì)起很多包。

趙志磊印象深刻地記得，自己第一次喂蚊子后，手臂都腫了起來。后來是把手臂放在熱水下沖洗，加速皮膚血液循環(huán)才消了腫。

不過我們發(fā)現(xiàn)幾個(gè)月之后，再用手喂蚊子就不癢了，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)已經(jīng)適應(yīng)了。

解決了蚊子這邊的難題，還要搞定不同氣味的收集。

需要收集的幾個(gè)對(duì)象有人類、狗、羊、老鼠、鳥、豚鼠。

之所以會(huì)選擇這些動(dòng)物，是因?yàn)樗鼈兘?jīng)常出現(xiàn)在人們的日常生活中。

這篇論文中，研究人員共使用了16個(gè)人、2只老鼠、2只松鼠、2只鳥、1只綿羊和4只狗的氣味。

先來看人類氣味收集的部分。

他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)可以流通空氣的塑料袋裝置，受試者需要提前幾天不洗澡，然后一絲不掛地躺在里面。

裝置一邊注入干凈空氣，另一邊抽出沾了人味的氣體，整個(gè)過程大概需要進(jìn)行2個(gè)小時(shí)。

為什么不能穿衣服呢？

因?yàn)槊蘧€、化纖都會(huì)散發(fā)氣味，對(duì)實(shí)驗(yàn)造成干擾。至于幾天不洗澡……大概是為了提高濃度吧。

這部分當(dāng)然還有實(shí)驗(yàn)小組成員親自“獻(xiàn)身”，趙志磊表示他的導(dǎo)師Lindy McBride就是貢獻(xiàn)人之一。

而動(dòng)物氣味，則可以通過活體樣本、毛發(fā)等途徑來收集。

這其中包括了農(nóng)場(chǎng)捐贈(zèng)的羊毛、寵物店剃下來的狗毛……還有一些不怕人的小動(dòng)物可以直接放在裝置里進(jìn)行氣味收集。

由此一來，研究人員就獲得了不同種類動(dòng)物的高純度體味。

通過特制的系統(tǒng)中釋放不同氣體，他們就能看到上面所展示的埃及伊蚊大腦熒光成像變化了。

作者介紹

△圖中男生（右）

本項(xiàng)研究的第一作者是趙志磊。

他本科畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2015年赴普林斯頓大學(xué)讀博，師從Carolyn (Lindy) McBride。

目前，他在康奈爾大學(xué)做博士后工作。

他的博士導(dǎo)師Carolyn (Lindy) McBride，正是這項(xiàng)研究的共同通訊作者。

Lindy McBride為普林斯頓大學(xué)助理教授。

她組建的實(shí)驗(yàn)室研究方向?yàn)椋靡吧米臃N群進(jìn)化了解其行為基因及神經(jīng)元基礎(chǔ)、以及行為進(jìn)化的分子機(jī)制。

One More Thing

其實(shí)拿自己喂蚊子來做實(shí)驗(yàn)，在科研圈還真不是第一次了。

2020年，澳大利亞科學(xué)家Perran Ross就展示過讓5000只蚊子來叮自己，以此完成研究。

（高能預(yù)警?。。。?/p>

△為研究做出億點(diǎn)犧牲

通過喂給蚊子一種可以阻止登革熱病毒的細(xì)菌，Ross試圖通過這種辦法讓蚊子不再傳染登革熱。

實(shí)際上，科學(xué)家們?nèi)绱舜罅ρ芯咳绾巫屓祟惐苊獗晃米佣Ｒ?，主要還是因?yàn)槲米涌梢詳y帶寨卡、登革熱、黃熱病等病毒在人群之間傳播。

而上萬年來，如埃及伊蚊等蚊子，已經(jīng)進(jìn)化到幾乎只叮咬人類了。

所以當(dāng)下如何抑制蚊子傳播病毒，迫在眉睫。

據(jù)趙志磊介紹，此次他們的研究對(duì)于研發(fā)驅(qū)蚊劑也有一定幫助，他的同事就正在進(jìn)行這方面研究。

目前的驅(qū)蚊劑很多是通過大量化學(xué)篩選得到的，具體的作用機(jī)制人們其實(shí)并不清楚。如果根據(jù)蚊子的大腦活動(dòng)，能夠特異性地尋找到一種驅(qū)蚊劑，效果也許會(huì)好很多。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04675-4

參考鏈接：
[1]https://www.princeton.edu/news/2022/05/04/how-mosquito-brains-encode-human-odor-so-they-can-seek-us-out
[2]https://www.ladbible.com/news/latest-scientist-lets-loads-of-mozzies-bite-him-in-the-quest-to-find-a-cure-20200930
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/LIejZCrutw_ltTI2IKRzGw
[4]https://www.youtube.com/watch?v=kUVHPW5yfzQ