人鼠混合大腦出現(xiàn)了！斯坦福大學7年研究登Nature
Alex 魚羊 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI
來自人類的類腦器官，現(xiàn)已在科學家手里和老鼠大腦成功結合。
并且是碰碰老鼠胡須，這些腦細胞能正常做出反應的那種。
這項來自斯坦福的研究結果，發(fā)表在最新一期Nature上。
這種“人鼠混合大腦”的結合程度有多深？
用通訊作者、斯坦福神經(jīng)科學家帕斯卡（Sergiu Pasca）自己的話說：
就像是在電路上添加了新的晶體管。
這究竟是怎么一回事？
將人的類腦組織融入大鼠大腦
要說清楚這件事，還得從類器官講起。
類器官是利用胚胎干細胞、誘導多功能干細胞等人體干細胞培養(yǎng)得到的細胞集合。
近年來，類器官一直是神經(jīng)科學領域的一大學術熱點，原因是這種三維微器官包含其代表器官的一些關鍵特性，可以用來體外模擬人類的發(fā)育和疾病。
換句話說，借助類器官，科學家們可以在培養(yǎng)皿里直接觀察到腎臟、腸道，甚至大腦的各種結構，來探尋背后的神經(jīng)機制。
方便歸方便，但類器官也存在不少局限。
比如，類腦器官雖然能模仿人類大腦，但卻很難像真實大腦那樣建立神經(jīng)連接，也無法與控制行為的其他神經(jīng)回路整合到一起。
斯坦福大學的研究人員們，旨在突破這一限制。
他們的實驗方案是：
首先，用人類干細胞培養(yǎng)出類似大腦皮層的類腦結構。
然后，將其移植到剛出生2-3天的無胸腺大鼠的大腦體感皮層之中。大鼠的這個腦區(qū)會接收來自胡須和其他感覺器官的信號，并傳遞給其他大腦區(qū)域。
參與實驗的新生大鼠數(shù)量約為100只。而它們被植入類腦器官的部位都一致，以便科學家能更好地對其發(fā)育情況進行監(jiān)控。
一開始，這些人腦組織大約只有5mm長，但6個月之后，它們占據(jù)了大鼠大腦半球的1/3。
而這些人腦組織之所以能夠生長，是因為大鼠的內(nèi)皮細胞很快就進入其中，形成了血管。血管為人體細胞提供了營養(yǎng)和信號物質，并帶走代謝廢物。
研究者們還觀察到，大鼠大腦中的常駐免疫細胞也出現(xiàn)在了移植的人腦組織中。
不僅如此，實驗結果顯示，來自類器官的神經(jīng)元成功在大鼠大腦中建立了工作機制，和大鼠自身的神經(jīng)回路整合到了一起。
也就是說，這些人腦組織已經(jīng)和大鼠大腦混合，成為了它的一部分！
到了這個時候，研究者們發(fā)現(xiàn)，觸碰老鼠的胡須，其體感皮層中的人類細胞也會作出反應。
此外，研究人員還特殊處理了一些人腦組織，使得單個神經(jīng)元可以被特定頻率的藍光激活。
被植入這些人腦組織的大鼠，參與了一項新的訓練：它們腦中被植入了超薄光纖，當這些光纖發(fā)出藍光時，它們就能在水龍頭里喝到水。
結果顯示，這些大鼠學會了把藍光和喝水聯(lián)系起來。這表明植入的人腦細胞已經(jīng)真正參與了大鼠大腦的工作。
值得注意的是，研究人員提到，移植到大鼠腦中的類腦器官，在形態(tài)和功能上要比體外培養(yǎng)的類腦器官更為復雜。
有何意義？
科學家們表示，希望通過這樣的實驗來進一步探索人類的神經(jīng)退行性疾病和精神疾病等，然后開發(fā)出一些行之有效的新藥物。
我們平時常聽說的癲癇、老年癡呆、帕金森綜合征，還有肌萎縮性側索硬化等，都屬于神經(jīng)退行性疾病。
為了深入了解神經(jīng)相關疾病患者的腦組織活動情況，這項研究共持續(xù)了7年。
在其中一項實驗中，研究者把由蒂莫西綜合征（Timothy Syndrome，TS）患者的干細胞培養(yǎng)出的類腦器官植入了老鼠大腦的一側，并在另一次植入健康人的類腦器官來作對比。
（?蒂莫西綜合征是一種罕見遺傳病，患者容易心率失常）
在植入老鼠體內(nèi)五到六個月后，他們觀察發(fā)現(xiàn)，患病細胞會更小，且參與的電活動與健康腦細胞截然不同。
而且TS神經(jīng)元末端的樹突形態(tài)發(fā)生了明顯改變。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，在相似的分化階段，大鼠腦中的TS t-hCO的樹突分支模式異常，而在體外培養(yǎng)的TS t-hCO的樹突分支則沒有表現(xiàn)出這種情況。
研究者指出，大鼠腦中的分支模式異常，與他們此前關于這種病的研究結果一致。
由此可見，通過將類人腦植入大鼠體內(nèi)來揭示疾病表型，效果相當不錯。
總的來說，這項研究引起了不少生物和醫(yī)學界人士的關注。
英國劍橋醫(yī)學研究委員會成員瑪?shù)铝铡ぬm卡斯特（Madeline A. Lancaster）評價道：
該研究整體頗具進步意義，為了解腦細胞功能障礙的疾病提供了一種新方法。
值得注意的是，這項研究也引發(fā)了新的倫理問題，外界擔憂這些“人+其他生物雜交體”會嚴重損害動物福利，甚至搞出“鼠人”來。
不過其實目前看來，沒有發(fā)生什么大問題，老鼠也沒有因為植入類人腦而變得更聰明。
美國國家科學、工程和醫(yī)學研究院去年發(fā)布的一份報告指出：“源自人類的類腦器官仍然太原始，無法形成意識或人類智力?！?/p>
本文通訊作者帕斯卡教授則表示，從他們的實驗過程和結果來看，大鼠們對人體的類腦器官耐受性很好，移植沒有造成癲癇等問題。
盡管如此，學界還是不乏質疑的聲音。
美國國家科學院小組成員Arlotta就持不同看法，她覺得隨著科學的發(fā)展，很可能會有新問題產(chǎn)生。
她表示，“人類器官與其他生物體結合”的話題應被持續(xù)關注，絕不能只討論一次就不管了?！?/p>
尤其對猴子、猩猩等靈長類動物來說，它們與人類更相似，所以人的類腦器官很可能在它們體內(nèi)發(fā)育得更成熟，對動物行為產(chǎn)生更大影響。
對此，帕斯卡教授稱，他們之后不會進行此類研究，也不鼓勵其他人做這樣的研究。
另外，也有研究人員指出了這項研究的局限性：
雖然把“迷你人腦”植入大鼠體內(nèi)的結果，比此前其他動物實驗更好，但由于存在時空和跨物種限制等，即使在發(fā)育早期階段移植，也無法形成高還原性的人類神經(jīng)回路。
UCLA的生醫(yī)學和干細胞研究中心成員Bennett Novitch也評價道：
使用植入人腦組織的大鼠來測試藥物，對小型研究來說可行，但對制藥公司來說仍不可行，因為需要速度和規(guī)模。
研究團隊
開展本研究的團隊來自斯坦福大學精神病學和行為科學系，以及比較醫(yī)學系。
共同一作為：Omer Revah，F(xiàn)elicity Gore，和Kevin W. Kelly。
Omer Revah，希伯來大學生理學和計算神經(jīng)科學博士，博士畢業(yè)后前往斯坦福大學精神病學和行為科學系擔任博士后研究人員，現(xiàn)任希伯來大學獸醫(yī)學院助理教授。
Felicity Gore，現(xiàn)在斯坦福大學生物工程系從事研究工作。
Kevin W. Kelly，目前在斯坦福精神病學和行為科學系從事神經(jīng)科學和基因組學方面的研究工作。
通訊作者帕斯卡（Sergiu Pasca），現(xiàn)任斯坦福大學精神病學和行為科學系教授。
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w
參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03238-x
[2]https://www.washingtonpost.com/science/2022/10/12/brain-tissue-rats-stanford/
