人類(lèi)首個(gè)Y染色體完整序列問(wèn)世！補(bǔ)齊最后一塊基因拼圖｜Nature

豐色 2023-08-25 14:21:53 來(lái)源：量子位

豐色 發(fā)自 凹非寺

量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

終于，人類(lèi)Y染色體的完整序列被科學(xué)家弄清楚了。

這意味著，人類(lèi)泛基因組的最后一塊拼圖被拼上。

這項(xiàng)重磅研究刊登在最新一期Nature之上。

該序列提供了人類(lèi)Y染色體完整的62,460,029個(gè)堿基對(duì)。

其中有30,000,000個(gè)是本次新發(fā)現(xiàn)的，上面帶有41個(gè)額外的蛋白質(zhì)編碼基因。

它將對(duì)我們研究繁殖（比如Y染色體導(dǎo)致的不孕不育）、進(jìn)化、癌癥等重要問(wèn)題提供方向。

作者表示：

幾年前人類(lèi)Y染色體序列還存在一半缺失，并且都是非常難以摸清的DNA（比如衛(wèi)星DNA）。

當(dāng)時(shí)我們甚至都懷疑它們是否還能測(cè)出來(lái)。

現(xiàn)在的發(fā)現(xiàn)真的是一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)變。

Ps. 完整序列可在UCSC大學(xué)基因組瀏覽器上查閱和使用，通過(guò)Github訪問(wèn)也可。

科學(xué)家首次發(fā)布人類(lèi)Y染色體完整序列

科學(xué)家和臨床醫(yī)生研究基因組的目的之一，就是通過(guò)將個(gè)體的DNA與標(biāo)準(zhǔn)的參考DNA進(jìn)行比較，確定哪里存在變異。

今天我們的主角：Y染色體，它最廣為人知的功能是確定男性性別（其實(shí)也會(huì)出現(xiàn)在雙性人中）。

但實(shí)際遠(yuǎn)不止此。

一些男性的某些細(xì)胞如果缺失了這一染色體，就會(huì)面臨癌癥、阿爾茨海默病等疾病纏身的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，一個(gè)完整的Y染色體序列能夠使科學(xué)家更好地了解它在人體內(nèi)發(fā)揮的所有作用。

然而，即使是最新的參考序列（GRCh38）也都還有一半以上的Y染色體缺失，這使得我們理解變異和相關(guān)疾病十分困難。

而之所以科學(xué)家很難破解完整的序列，是因?yàn)樵撊旧w機(jī)構(gòu)中的一些DNA是回文形式的（順讀和反讀都一樣，且跨越了超一百萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)）。

此外，還有很大一部分DNA是衛(wèi)星DNA，也就是大型、高度重讀的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域。

一旦兩個(gè)衛(wèi)星DNA相互連接，測(cè)序過(guò)程就會(huì)進(jìn)一步復(fù)雜化。

現(xiàn)在，得益于長(zhǎng)讀（long-read）測(cè)序技術(shù)和新的計(jì)算組裝方法進(jìn)步到能夠處理重復(fù)序列，并將序列中的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為某種可用的信息，研究人員終于實(shí)現(xiàn)了Y染色體的無(wú)縫讀取。

在此，他們解決了幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，比如精確定位回文序列中發(fā)生倒位的位置。

——這里的“他們”指的是T2T聯(lián)盟，一個(gè)專(zhuān)門(mén)研究Y染色體的國(guó)際小組，2018年成立，領(lǐng)導(dǎo)者包括加州大學(xué)圣克魯斯分校（UCSC）生物分子助理教授Karen Miga。

T2T聯(lián)盟之前就發(fā)布了人類(lèi)Y染色體著絲粒（即染色體兩半連接在一起的區(qū)域）的第一個(gè)序列，共涉及30萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。

現(xiàn)在，僅僅經(jīng)過(guò)5年時(shí)間，他們發(fā)現(xiàn)了新的3000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，破解了Y染色體的全部序列。

該結(jié)果意義何在？

首先是在生殖方面。

雖然Y染色體上的基因相對(duì)較少，但都很復(fù)雜且動(dòng)態(tài)，并且編碼重要的功能，例如精子的產(chǎn)生。

完整的Y染色體參考序列將使科學(xué)家能夠以前所未有的方式研究人類(lèi)基因組這部分的無(wú)數(shù)特征，弄清與Y染色體相關(guān)的疾?。ū热缇由刹蛔銓?dǎo)致的不孕）將變得更加容易。

另外，復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致Y染色體是人類(lèi)甚至類(lèi)人猿中變化最快的染色體。

也就是說(shuō)兩個(gè)健康人的Y染色體可能看起來(lái)非常不同，比如一個(gè)人擁有一個(gè)基因的40個(gè)拷貝，而另一個(gè)人僅19個(gè)。

完整的參考序列則能夠更好的研究這種進(jìn)化。

UCSC表示，體外受精機(jī)構(gòu)或其他不孕癥研究的未來(lái)焦點(diǎn)可能就將聚焦于此。

其次，對(duì)于人類(lèi)種群進(jìn)化和遷移研究來(lái)說(shuō)，它也是非常重要的資源。

因?yàn)閅染色體在一組遺傳物質(zhì)中代代相傳，在該組遺傳物質(zhì)之外則很少發(fā)生重組，而人類(lèi)X染色體上的常染色體和基因則經(jīng)常重組并彼此共享遺傳物質(zhì)，不方便進(jìn)行代際遺傳中的基因追蹤等研究。

此外，這項(xiàng)成果對(duì)衛(wèi)星DNA的一些謎題也有幫助。

以及此前有研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，攜帶Y染色體的人可能會(huì)失去部分或全部遺傳物質(zhì)，但科學(xué)家們從未完全理解為什么會(huì)發(fā)生這種情況以及它可能產(chǎn)生的影響。

完整的Y染色體序列可能有助于解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)。

還有一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)

本研究的成果也將可能改善細(xì)菌基因組的研究。

由于細(xì)菌DNA通常取自人類(lèi)皮膚，人類(lèi)DNA可能作為其中的污染物出現(xiàn)。

譬如有證據(jù)表明，公共數(shù)據(jù)庫(kù)中大約5000個(gè)細(xì)菌基因組可能包含與人類(lèi)Y序列相關(guān)的污染。

現(xiàn)在，利用完整的Y染色體序列，科學(xué)家就能夠識(shí)別出污染序列，然后將其去除，只留下細(xì)菌DNA進(jìn)行研究。

這在之前，都可謂無(wú)從下手。

未來(lái)計(jì)劃

雖然完整的人類(lèi)Y染色體序列將為許多新發(fā)現(xiàn)打開(kāi)大門(mén)，但接下來(lái)，作者還需要與人類(lèi)泛基因組參考聯(lián)盟合作，將該序列整合到人類(lèi)泛基因組中。

該基因組是基因組學(xué)的新參考，結(jié)合了來(lái)自不同祖先背景的多人的基因組信息，可以實(shí)現(xiàn)更為公平的研究和臨床發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)然，作者們的另一目標(biāo)是希望與全世界科學(xué)家共享這一數(shù)據(jù)和研究，最終打造出一本Y染色體的遺傳差異目錄，擴(kuò)大人類(lèi)疾病的遺傳研究，并為基礎(chǔ)生物學(xué)提供新的見(jiàn)解。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06457-y
參考鏈接：
https://news.ucsc.edu/2023/08/t2t-y-chromosome.html