AlphaFold 3不開源，統(tǒng)一生物語言大模型阿里云先開了！

西風(fēng) 2024-05-29 18:04:30 來源：量子位

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量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

把169861個(gè)生物物種數(shù)據(jù)裝進(jìn)大模型，大模型竟get到了生物中心法則的奧秘——

不僅能識(shí)別DNA、RNA與相應(yīng)蛋白質(zhì)之間的內(nèi)在聯(lián)系，在基因分類、蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)、熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)等7種不同類型任務(wù)中也能比肩SOTA模型。

模型名為LucaOne，由阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室生物智能計(jì)算團(tuán)隊(duì)打造。

相比AlphaFold 3因未開源遭到650多名學(xué)者聯(lián)名批評(píng)，LucaOne訓(xùn)練推理代碼及相關(guān)數(shù)據(jù)目前均已開源。

LucaOne是目前首個(gè)全生物系統(tǒng)的核酸語言+蛋白語言的融合基座模型。換句話說，LucaOne由核酸（DNA、RNA）和蛋白質(zhì)序列聯(lián)合訓(xùn)練而來。

通過一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)它能廣泛適用各種下游任務(wù)。

在含13個(gè)物種、關(guān)系對(duì)總數(shù)量為24000的核酸序列和其對(duì)應(yīng)蛋白的正負(fù)樣本數(shù)據(jù)集中，LucaOne提供表征的模型達(dá)到0.85的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

遠(yuǎn)高于目前業(yè)內(nèi)最好的預(yù)訓(xùn)練模型組合ESM-3B+DNAbert2（0.73）及其他建模方式，也顯著高于LucaOne的單核酸訓(xùn)練版本+單蛋白訓(xùn)練版本。

其他任務(wù)如針對(duì)流感H3N2病毒疫苗有效性（免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)）的預(yù)測(cè)，LucaOne準(zhǔn)確率可達(dá)100%。

量子位也聯(lián)系到了論文一作，聊了聊LucaOne的實(shí)現(xiàn)細(xì)節(jié)，以及AI for Science在生物科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

核酸和蛋白質(zhì)序列聯(lián)合訓(xùn)練

總的來說，LucaOne圍繞中心法則的數(shù)據(jù)進(jìn)行構(gòu)建，能夠?qū)W習(xí)到中心法則背后的原理和邏輯，可提取基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯過程中固有的復(fù)雜模式和關(guān)系，在使用層面相當(dāng)于提供了一個(gè)對(duì)DNA、 RNA、蛋白質(zhì)的無差別表征。

PS：

分子生物學(xué)的中心法則即遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質(zhì)的過程，這一過程包括DNA的復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯。

展開來看，LucaOne整個(gè)工作流是這樣?jì)饍旱模?/p>

從技術(shù)上講，構(gòu)建LucaOne的難點(diǎn)首先是數(shù)據(jù)集的構(gòu)建。

在生命科學(xué)領(lǐng)域，真實(shí)存在的只是分子數(shù)據(jù)。

例如，核酸的表示方式是4種堿基。DNA是腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）；RNA是腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、尿嘧啶（U）。蛋白質(zhì)由氨基酸組成，自然界存在的氨基酸大約有20-22種，每種氨基酸也用一個(gè)字母表示。

而人類為理解這些分子的性質(zhì)與作用，通常需要添加很多注釋信息，包括一些圖片的注釋。注釋信息屬于人類語言，自然界本身不存在，從而就形成了一種生命科學(xué)領(lǐng)域的從“自然界”語言到“人類文化”語言的跨模態(tài)。

因此，LucaOne的預(yù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)不僅包含DNA、RNA、蛋白質(zhì)這三類分子的序列（核苷酸序列或者氨基酸序列）數(shù)據(jù)，同時(shí)還使用了這些分子的注釋信息。

總共涵蓋了169861個(gè)物種的核酸和蛋白質(zhì)序列和注釋信息，分為兩部分：

核酸數(shù)據(jù)集來自RefSeq，包括核酸序列及注釋；蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集來自InterPro、UniProt、ColabFold、RCSB-PDB、AlphaFold2，包括蛋白質(zhì)序列、注釋和三維結(jié)構(gòu)。

據(jù)介紹，在數(shù)據(jù)集的收集處理方面，阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室與中山大學(xué)、浙江大學(xué)等多個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了合作。

另一大難點(diǎn)是生物分子序列的預(yù)測(cè)和大語言模型預(yù)測(cè)下一個(gè)token不同，在模型訓(xùn)練階段還需要一些專門的設(shè)計(jì)。

LucaOne采用了Transformer-Encoder架構(gòu)，由20個(gè)編碼器塊組成，嵌入維度為2560，總參數(shù)量1.8B。

研究人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一些優(yōu)化：

• 使用Pre-Layer歸一化代替Post-Layer歸一化，以便更好地訓(xùn)練深層網(wǎng)絡(luò)；
• 使用旋轉(zhuǎn)位置嵌入（RoPE）代替?zhèn)鹘y(tǒng)絕對(duì)位置編碼，以推理更長序列。

此外，在數(shù)據(jù)處理和模型訓(xùn)練過程中，核苷酸和氨基酸用統(tǒng)一的方式進(jìn)行表征或編碼。通過token-type embeddings實(shí)現(xiàn)核酸和蛋白質(zhì)序列的混合訓(xùn)練，區(qū)分核苷酸（0）和氨基酸（1）。

在兩個(gè)自監(jiān)督掩碼任務(wù)的基礎(chǔ)上，研究人員還增加了八個(gè)半監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練任務(wù)，通過序列注釋增強(qiáng)模型對(duì)數(shù)據(jù)的理解。

已能理解基因和蛋白對(duì)應(yīng)關(guān)系

為驗(yàn)證核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)混合訓(xùn)練的優(yōu)勢(shì)，研究人員分別使用核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)單獨(dú)訓(xùn)練了兩個(gè)額外的模型——LucaOne-Gene和LucaOne-Prot，并使用相同的5.6M checkpoint在分子生物學(xué)中心法則任務(wù)中進(jìn)行了比較。

使用t-SNE可視化說明，與其他模型相比，LucaOne的嵌入在兩個(gè)數(shù)據(jù)集上呈現(xiàn)出更緊密的聚類，可能包含了更多上下文信息。

為驗(yàn)證LucaOne通過廣泛學(xué)習(xí)基因及蛋白語言，已具備對(duì)生物學(xué)中心法則里的基因和蛋白對(duì)應(yīng)關(guān)系的理解能力，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)數(shù)據(jù)集及評(píng)測(cè)任務(wù)。

選取13個(gè)物種的核酸序列和其對(duì)應(yīng)蛋白的正負(fù)樣本數(shù)據(jù)集，關(guān)系對(duì)總數(shù)量為24000，其中正負(fù)樣本比例1：2?；蛐蛄袛?shù)據(jù)是其在基因組的原始數(shù)據(jù)，包括了大量的非編碼區(qū)（內(nèi)含子，調(diào)控元件，及“垃圾片段”等）。

采用訓(xùn)練：驗(yàn)證：測(cè)試比例為：4：3：25；即僅3200組數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練，18750組數(shù)據(jù)作為測(cè)試集來預(yù)測(cè)其核酸序列是否可以翻譯成數(shù)據(jù)組里的蛋白序列。

結(jié)果LucaOne提供表征的模型達(dá)到0.85的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，不僅遠(yuǎn)高于目前業(yè)內(nèi)最好的預(yù)訓(xùn)練模型組合ESM-3B+DNAbert2（0.73）及其他建模方式，也明顯高于LucaOne的單核酸訓(xùn)練版本+單蛋白訓(xùn)練版本。

這表明這兩種大分子數(shù)據(jù)聯(lián)合訓(xùn)練可以顯著增強(qiáng)模型的學(xué)習(xí)效果。

有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在模型細(xì)分表現(xiàn)里，LucaOne海鞘這種生物里的預(yù)測(cè)表現(xiàn)比較差（其他模型也類似），進(jìn)一步分析海鞘的特性表明，因?yàn)檫M(jìn)化適應(yīng)性等各種原因，海鞘利用中心法則的具體規(guī)則-密碼子偏好性，和其他生物明顯不同。

他們猜測(cè)LucaOne可能用的是另一種中心法則語法“方言”，而這種“方言”在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集里僅有100條，因此模型沒有很好的學(xué)習(xí)到這種規(guī)則。

在其他下游任務(wù)中，LucaOne對(duì)不同類型輸入的下游任務(wù)也廣泛適用。

具體來說，研究人員評(píng)估了7個(gè)不同類型的下游生物計(jì)算任務(wù)，包括:

• 單序列任務(wù)：GenusTax（屬分類）、ncRNAFam（ncRNA家族分類）、ProtLoc（蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位）、ProtStab（蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)）。
• 同源序列對(duì)任務(wù)：InfA（流感血凝素分析）、PPI（蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)）。
• 異源序列對(duì)任務(wù)：ncRPI（ncRNA-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)）。

為簡化下游任務(wù)，研究人員使用了三種對(duì)應(yīng)不同輸入形式的簡單網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)：

結(jié)果表明，GenusTax、ProtStab、ncRNAFam、InfA、PPI任務(wù)上，LucaOne顯著優(yōu)于其他模型；ProtLoc任務(wù)上，LucaOne與ESM2-3B相當(dāng)，優(yōu)于SOTA；ncRPI任務(wù)上，LucaOne優(yōu)于DNABert2+ESM2-3B的組合：

值得一提的是，在流感H3N2病毒的免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，研究人員采用了1968年至2010年間分離的大規(guī)模H3N2病毒HA序列數(shù)據(jù)進(jìn)行了基于流感毒株抗原關(guān)系的預(yù)測(cè)模型。

通過病毒HA抗原序列來預(yù)測(cè)其是否會(huì)誘導(dǎo)HIA實(shí)驗(yàn)的血凝現(xiàn)象，進(jìn)而預(yù)測(cè)其是否在特定人群中會(huì)發(fā)生免疫逃逸。

要知道，目前預(yù)防與控制流感最有效的方法是接種流感疫苗，但是由于流感病毒極快的變異速度，導(dǎo)致不能及時(shí)與準(zhǔn)確地推薦與流行病毒相匹配的流感疫苗株。根據(jù)WHO和CDC的監(jiān)測(cè)，流感疫苗的有效性在40%-60%之間。因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)流行毒株，判斷免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)重要且困難的命題。

研究人員使用基于LucaOne+一層感知機(jī)的模型達(dá)到了100%的準(zhǔn)確率。

這也說明LucaOne學(xué)習(xí)的大量核酸序列信息，包括大量其他病毒序列，為計(jì)算特定任務(wù)提供了很好的信息補(bǔ)充。

更多細(xì)節(jié)，感興趣的家人們可查看原論文。

“Science for AI”

如前文所述，LucaOne背后開發(fā)團(tuán)隊(duì)來自阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室LucaTeam，LucaTeam也與多個(gè)團(tuán)隊(duì)展開了深度合作。

中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院施莽教授及其團(tuán)隊(duì)參與了LucaOne模型的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)與驗(yàn)證。施莽教授認(rèn)為：

LucaOne是一項(xiàng)極為重要的嘗試。最讓我驚訝的是，在沒有任何先驗(yàn)知識(shí)的前提下，LucaOne確實(shí)能夠更有效地學(xué)習(xí)中心法則中核酸與蛋白質(zhì)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所所長、美國微生物科學(xué)院會(huì)士舒躍龍教授及其團(tuán)隊(duì)參與了LucaOne在流感病毒方面的分析與驗(yàn)證工作。舒躍龍教授表示：

將前沿的AI技術(shù)與病原生物學(xué)相結(jié)合具有重大的科學(xué)意義和社會(huì)價(jià)值。通過這種緊密的跨學(xué)科協(xié)作，我們能探索更多病原生物起源進(jìn)化、跨種傳播以及感染致病等方面的規(guī)律，為傳染病防控和生物安全做出更大的貢獻(xiàn)。

此外，論文一作賀勇是阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室生物計(jì)算高級(jí)算法專家，我們也就LucaOne與其展開聊了聊AI for Science在生物科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

在他看來，AI for Science在生物科學(xué)領(lǐng)域正處于剛起步的階段，考慮到AI可解釋性的問題，基本上現(xiàn)在他們還只是把AI當(dāng)做一個(gè)工具，但同時(shí)現(xiàn)在是發(fā)展AI for Science的一個(gè)很好的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

因?yàn)楝F(xiàn)在測(cè)序技術(shù)發(fā)展非常迅速，測(cè)序成本下降很多，分子序列數(shù)據(jù)很容易就能獲得。有了數(shù)據(jù)大量的積累，就可以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的AI for Science相關(guān)工作。

不過，目前的局限在于測(cè)序得到還是分子的序列數(shù)據(jù)，而真實(shí)世界每個(gè)分子的存在是一個(gè)空間結(jié)構(gòu)，這可能就需要更復(fù)雜的模型來處理。

而不同學(xué)科間的研究方法不同、探索微觀世界也受限于目前的設(shè)備技術(shù)，賀勇認(rèn)為人類對(duì)生物科學(xué)這個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)目前也只是冰山一角，還無法從全局角度構(gòu)建一個(gè)全面通用的系統(tǒng)。

最后他還補(bǔ)充道：

目前大家對(duì)AI for Science越來越重視，相當(dāng)于用AI去解決具體的問題。我想接下來還應(yīng)該回過頭來看Science能為AI帶來什么？解決具體問題是第一步，最后通過問題反哺技術(shù)本身其實(shí)可能也是應(yīng)該考慮的。

論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.10.592927v1
GitHub鏈接：https://github.com/LucaOne