不用抗生素也能抗菌！AI設(shè)計新型蛋白質(zhì)抵御細(xì)菌耐藥性｜Nature子刊

聞樂 2025-07-14 15:40:21 來源：量子位

聞樂 發(fā)自 凹非寺

量子位 | 公眾號 QbitAI

借助AI，新型蛋白質(zhì)合成周期大幅降低！

這些蛋白質(zhì)還能有效抵抗像大腸桿菌這類抗生素耐藥細(xì)菌。

一項(xiàng)來自澳大利亞的研究發(fā)現(xiàn)，像大腸桿菌這類致病菌會通過ChuA蛋白?（細(xì)菌中的一種外膜蛋白）從宿主血紅蛋白中“偷”血紅素獲取生長所需的鐵。

研究人員借助AI工具，成功設(shè)計出能與ChuA結(jié)合的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)就像“門衛(wèi)”一樣，阻止ChuA與血紅蛋白接觸，從而抑制細(xì)菌生長。

并且，部分AI設(shè)計的蛋白質(zhì)在低納摩爾濃度下就能發(fā)揮作用。

該研究現(xiàn)已發(fā)表于Nature Communications。

這項(xiàng)研究由Gavin Knott教授和Rhys Grinter博士共同領(lǐng)銜，他們研發(fā)出的AI蛋白質(zhì)設(shè)計平臺是澳大利亞首個模擬諾獎得主David Baker工作的平臺，采用端到端的方式創(chuàng)建了多種蛋白質(zhì)。

并且，平臺使用的是全球科學(xué)家均可免費(fèi)使用的AI驅(qū)動蛋白質(zhì)設(shè)計工具，能夠讓更多科研人員能參與其中，推動該領(lǐng)域發(fā)展。

研究原理：用算法打造抗菌 “分子鎖”

對于包括大腸桿菌和志賀氏菌在內(nèi)的大多數(shù)細(xì)菌，鐵是其生長和導(dǎo)致感染所必需的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)。

在感染過程中，宿主（如人體）會啟動一種被稱為“營養(yǎng)免疫”的先天免疫機(jī)制，主動隔離游離鐵，使其成為細(xì)菌生長的限制性因素。

為了應(yīng)對這種鐵限制，細(xì)菌演化出了多種策略來獲取鐵，主要包括兩種：

一是分泌被稱為鐵載體的化合物來絡(luò)合鐵，然后將其重新導(dǎo)入細(xì)胞；

二是直接從宿主含鐵蛋白質(zhì)中提取血紅素，或直接吸收游離血紅素。

志賀氏菌和致病性大腸桿菌就是利用一種名為ChuA的外膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從宿主血紅蛋白中“偷”血紅素。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于AI驅(qū)動的蛋白質(zhì)設(shè)計與細(xì)菌致病機(jī)制研究，開展了從機(jī)制解析到AI設(shè)計的閉環(huán)工作。

研究團(tuán)隊(duì)先通過冷凍電鏡、X射線晶體學(xué)等多種技術(shù)，弄清楚了ChuA“偷”血紅素的機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，ChuA通過其胞外環(huán)7和8與血紅蛋白二聚體相互作用，ChuA主要通過特定的組氨酸殘基（His-420和His-86）結(jié)合血紅素，且與血紅蛋白的結(jié)合具有動態(tài)性。

基于這個發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了一種創(chuàng)新性的抗感染策略：通過阻斷細(xì)菌獲取必需營養(yǎng)素來抑制其生長。

他們先利用RFdiffusion和ProteinMPNN等AI算法，從頭設(shè)計了一系列能夠特異性結(jié)合ChuA的蛋白質(zhì)。

這種基于深度學(xué)習(xí)的設(shè)計流程，在極短時間內(nèi)就完成了傳統(tǒng)方法需要數(shù)月甚至數(shù)年的蛋白質(zhì)設(shè)計工作。

結(jié)構(gòu)分析顯示，AI設(shè)計的蛋白質(zhì)與ChuA的結(jié)合結(jié)構(gòu)和計算預(yù)測高度吻合，C8的晶體結(jié)構(gòu)與AI模型的均方根偏差僅為0.6?，充分證明了AI算法在蛋白質(zhì)設(shè)計中的精準(zhǔn)性。

這些蛋白質(zhì)就像一把“分子鎖”，能夠精確阻斷血紅蛋白與ChuA胞外環(huán)7和8的結(jié)合，從而阻止血紅素的提取。

然后，團(tuán)隊(duì)對這些抑制劑進(jìn)行了篩選，找出其中最高效的部分蛋白質(zhì)。

研究團(tuán)隊(duì)僅篩選了96個AI設(shè)計的蛋白質(zhì)，就從中發(fā)現(xiàn)了多個能在低納摩爾濃度下抑制大腸桿菌生長的高效抑制劑。

其中，抑制劑G7的IC50值*（半最大抑制濃度，衡量抑制劑效力的關(guān)鍵指標(biāo)）低至42.5nM，展現(xiàn)出媲美傳統(tǒng)抗菌藥物的效力。

這種“設(shè)計-篩選”的高效模式，顛覆了傳統(tǒng)蛋白質(zhì)藥物研發(fā)的試錯模式，為抗菌藥物的快速迭代提供了可能。

研究還強(qiáng)調(diào)了這些結(jié)合蛋白的卓越特異性：它們只抑制ChuA從血紅蛋白中提取血紅素，而對游離血紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)沒有影響。

更重要的是，它們不結(jié)合其他無關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

該研究的突破性在于，它開創(chuàng)了一種“非抗生素”的抗菌新范式。

不同于傳統(tǒng)抗生素直接殺滅細(xì)菌，AI設(shè)計的蛋白質(zhì)通過阻斷細(xì)菌獲取必需營養(yǎng)物質(zhì)來抑制其生長。

這種“餓死細(xì)菌”的策略，有望大幅降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險，為解決全球抗生素耐藥危機(jī)提供了全新思路。

負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的Gavin Knott教授是Snow醫(yī)學(xué)（推動免疫學(xué)研究的重要力量）研究員，他與墨爾本大學(xué)Bio21研究所和莫納什生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所共同領(lǐng)導(dǎo)了新的AI蛋白質(zhì)設(shè)計項(xiàng)目。

實(shí)際上，AI在推進(jìn)蛋白質(zhì)合成方向取得諸多核心進(jìn)展，涵蓋模型開發(fā)、技術(shù)應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)成果等多個層面。

AI推進(jìn)蛋白質(zhì)合成方向上的核心進(jìn)展

從2018年起，DeepMind推出的AlphaFold率先在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)里程碑式突破，尤其是2020年發(fā)布的AlphaFold2，精度接近實(shí)驗(yàn)水平，解決了持續(xù)數(shù)十年的“蛋白質(zhì)折疊”難題。

隨后，華盛頓大學(xué)推出的RoseTTAFold（2021）和Meta的ESMFold（2022）進(jìn)一步推動了結(jié)構(gòu)預(yù)測工具的普及與加速。

此外，基于Transformer和擴(kuò)散模型的生成式蛋白質(zhì)模型（如ProtGPT2、ProGen）也相繼問世，讓AI不僅能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還具備了設(shè)計新蛋白質(zhì)的能力，進(jìn)入了“AI造蛋白”時代。

自2021年起，科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)開始構(gòu)建“設(shè)計—建造—測試—學(xué)習(xí)（DBTL）”閉環(huán)系統(tǒng)，將AI預(yù)測結(jié)果與自動化實(shí)驗(yàn)平臺深度集成，從而大幅提升蛋白質(zhì)合成的效率與規(guī)模。

AI模型如今不僅能預(yù)測結(jié)構(gòu)，還能綜合考慮蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性與結(jié)合能力，輔助實(shí)現(xiàn)功能定向優(yōu)化。

長期來看，AI驅(qū)動的精準(zhǔn)蛋白質(zhì)設(shè)計可能重塑抗菌藥物研發(fā)模式，推動“按需定制”治療方案的發(fā)展。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60612-9
參考鏈接：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250710113152.htm

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