巨大沖擊！AlphaFold2再登Nature，從業(yè)者都懵了：人類98.5%的蛋白質，全都被預測了一遍

夢晨 2021-07-23 13:10:28 來源：量子位

夢晨 邊策 明敏 發(fā)自 凹非寺

量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

98.5%的人類蛋白質結構被AlphaFold2預測出來了！

而且還做成了數(shù)據(jù)集，全部免費開放！

在開源AlphaFold2僅一周后，DeepMind震撼發(fā)布AlphaFold數(shù)據(jù)集，再次引爆科研圈！

數(shù)據(jù)集中預測的所有氨基酸殘基中，有58%達到可信水平，其中更有35.7%達到高置信度。

而在這之前科學家們數(shù)十年的努力，只覆蓋了人類蛋白質序列中17%的氨基酸殘基。

除了人類蛋白質組，數(shù)據(jù)集中還包括大腸桿菌、果蠅、小鼠等20個具有科研常用生物的蛋白質組數(shù)據(jù)，總計超過35萬個蛋白質的結構。

最重要的是，這些全都免費開放！交給歐洲生物信息學研究所托管。

“這是人類基因組圖譜之后最重要的數(shù)據(jù)集”，這樣的評價來自Ewan Birney，他領導了人類基因組計劃的后續(xù)項目：人類基因元件百科全書(ENCODE)。

DeepMind創(chuàng)始人哈撒比斯在官網發(fā)布題為《把AlphaFold的力量交到全世界手中》的文章，同時也在推特上表達了他抑制不住地興奮：

這是我一生中夢寐以求的日子，也是創(chuàng)辦Deepmind的初衷：用AI推進科學發(fā)展并造福人類。

造福人類整體的另一面，是對當前結構生物學相關從業(yè)者的巨大沖擊。

有人對與AI賽跑這件事感到絕望。

還有人吐槽，都開源了免費了沒法申報經費了。

但也有人提出了不同的看法：21世紀不只是生物學的世紀，更是合成生物學的世紀啊！

在結構生物學實驗室工作過的知乎網友@sorrySorui有點騷也認為AlphaFold的出現(xiàn)為科研人員節(jié)省大量時間和精力。

他認為使用AlphaFold得出來的結果，可以幫助進行藥物設計等進一步的研究。

那么這次預測結果中有哪些蛋白質能開辟新的研究方向？

幾個重點預測

AlphaFold 2預測的結果總共有35萬個，DeepMind在論文中挑出了3種典型的蛋白質結構預測，這些預測都是從頭開始的。

雖然結果最終要通過實驗來驗證，但是這些預測還是為生物學家提供了很多有用的結果。

1、葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase）：發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質門控機制

這是一種膜結合酶，可催化葡萄糖合成的最后一步，對維持血糖水平至關重要。以前沒有該蛋白質的實驗結構。AlphaFold預測具有非常高的可信度并給出了一個九螺旋拓撲結構。

DeepMind發(fā)現(xiàn)，在這種預測的結構中，谷氨酸可以穩(wěn)定封閉構象的結合位點，因此可能存在門控功能，而這種新的機制是過去沒有發(fā)現(xiàn)過的。

2、二?；视蚈-?；D移酶2（Diacylglycerol O-acyltransferase 2）：尋找抑制酶的結合位點

這種酶負責將多余的代謝能量儲存為脂肪，它（ DGAT2）是催化過程中最終?；砑拥膬煞N必需?；D移酶之一，之前的研究顯示抑制DGAT2可改善肝病小鼠模型中的肝功能。

憑借AlphaFold高度可信的預測結構（中值 pLDDT 95.9），可以確定該蛋白與抑制劑的結合位點。

3、Wolframin：尋找遺傳病的成因

Wolframin是一種定位于ER的跨膜蛋白，與遺傳病Wolfram綜合征有關。Wolfram綜合征是一種神經退行性疾病，其特征是早發(fā)性糖尿病、逐漸視力和聽力喪失以及早逝。

雖然AlphaFold完整預測結果的置信度較低（中值 pLDDT 81.7），但是可用于識別該蛋白質結構特殊區(qū)域，一樣能獲得有用的結果。

比如，最近的進化分析研究了Wolframin的一個區(qū)域，AlphaFold的預測在很大程度上支持了他們的結論。

AlphaFold的預測表明，由于Wolfram綜合征患者缺乏Wolframin中的半胱氨酸，可能會在蛋白質中形成二硫鍵交聯(lián)。分析結果對幫助我們理解這種遺傳疾病的原理很重要。

加速癌癥、HIV等疾病治療

目前，AlphaFold數(shù)據(jù)庫中大約有36.5萬個結構預測。

研究人員表示，接下來他們會將預測范圍進一步擴大，預計在今年年底將預測數(shù)量增加到1.3億個。

這個數(shù)量已經達到了人類已知蛋白質總數(shù)的一半。

這樣震撼的成果，也讓谷歌CEO Pichai再一次為AlphaFold站臺：

AlphaFold數(shù)據(jù)庫展現(xiàn)了AI加速科學進步的巨大潛力，它能在一夜之間就大幅提升我們對蛋白質結構和人類蛋白質組的認識。

蛋白質有著結構決定功能的特性，通過對它結構的研究，科學家能夠掌握更多其功能、機理上的信息。

比如可以了解蛋白質是如何與其他化學物質相互作用的，以及在什么位置上發(fā)生反應。

這有助于科學家了解突變蛋白質是如何改變其功能的，從而展開對癌癥、HIV、遺傳性疾病的進一步探索。

此外，AlphaFold2能夠將預測的準確性提升到了原子級別。

也就是說，人類現(xiàn)在可以更快速精準地確定酶的活性位點，這對藥物開發(fā)也有著重大意義。

歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的負責人Edith Heard就說道：

我們相信這對理解生命體是如何運作有著變革性的影響。

哥倫比亞大學的計算生物學家Mohammed AlQuraishi表示，此前蛋白質結構預測領域總是要花費大量時間在一些基礎工作上，浪費了學者的很多精力，現(xiàn)在他們可以更加專注于對蛋白質結構的研究了。

之前我們做研究都要依賴于氨基酸序列，現(xiàn)在可以直接從蛋白質結構上入手了。

事實上，一些與DeepMind展開合作的研究團隊，已經通過AlphaFold加速了研究進程。

比如DNDi（被忽視疾病藥物開發(fā)組織）就表示，AlphaFold2推動了他們在熱帶疾病藥物開發(fā)方面的研究。

樸茨茅斯大學酶創(chuàng)新中心（CEI）也表示，他們正在利用AlphaFold2開發(fā)一些新的酶，可以用來降解污染環(huán)境的一次性塑料。

科羅拉多大學波爾德分校的生化學家Marcelo Sousa則利用AlphaFold來制作蛋白質結構模型，開展一項關于抗生素的研究。

加州大學舊金山分校的一個團隊則表示，AlphaFold2可以幫助他們更好理解SARS-CoV-2的生物學機制。

蛋白質組學

AlphaFold2獲得巨大成功的背后，離不開蛋白質組學(Proteomics)的研究。

蛋白質組指在特定時間由基因組、細胞、組織或有機體表達的全部蛋白質。

在90年代，人類基因組計劃開始成形時，科學家意識到光掌握基因的堿基排列是不夠的，還必須了解基因的產物蛋白質。

由此，澳大利亞遺傳學家馬克·威爾金斯提出了破譯人類蛋白質組的想法。

2001年人類基因組框架圖發(fā)布的同時，人類蛋白質組研究組織(HUPO)也正式成立。

直到2014年，慕尼黑工業(yè)大學和約翰霍普金斯大學終于繪制出人類蛋白質組草圖。

隨后人類蛋白質組數(shù)據(jù)庫逐漸被完善，AlphaFold此次使用的就是目前收錄最廣泛和注釋信息最全面Uniprot數(shù)據(jù)庫。

想了解更多AlphaFold的技術細節(jié)可參考下面鏈接：

《AlphaFold2成功秘訣：注意力機制取代卷積網絡，預測準確性提升超30%》

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1

數(shù)據(jù)集：
https://alphafold.ebi.ac.uk

知乎授權回答：
@sorrySorui有點騷：https://www.zhihu.com/question/474094187/answer/2014736529

參考鏈接：
[1]https://deepmind.com/blog/article/putting-the-power-of-alphafold-into-the-worlds-hands
[2]https://twitter.com/demishassabis/status/1418226238888448004?s=20
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02025-4
[4]https://www.sciencemag.org/news/2021/07/new-public-database-ai-predicted-protein-structures-could-transform-biology