張鋒在美贏得“基因剪刀”專利判決！此前與諾獎(jiǎng)得主糾紛多年

金磊 明敏 發(fā)自 凹非寺

量子位 | 公眾號(hào) QbitAI

CRISPR-Cas9這把“基因剪刀”，到底該歸誰？

針對(duì)這場(chǎng)曠日持久的“拉鋸戰(zhàn)”，美國專利商標(biāo)局做出了最新裁決——

張鋒團(tuán)隊(duì)擊敗諾獎(jiǎng)得主，擁有優(yōu)先權(quán)。

換言之，此次判決承認(rèn)了張鋒所在的Broad團(tuán)隊(duì)，是第一個(gè)發(fā)明CRISPR-Cas9來編輯人類細(xì)胞并用于制造藥物的團(tuán)隊(duì)。

而與之爭(zhēng)鋒的CVC團(tuán)隊(duì)，即便有著兩位諾獎(jiǎng)得主（Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier）坐鎮(zhèn)，依舊失利于此次判決。

要知道，此前她們正是因?yàn)樵贑RISPR-Cas9方面的突出貢獻(xiàn)，而獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

當(dāng)時(shí)也有許多人對(duì)于張鋒無緣諾獎(jiǎng)而唏噓不已。

但這一次，美國專利商標(biāo)局對(duì)此給出的理由是：

CVC未能提供充分、有力的證據(jù)，證明他們領(lǐng)先于Broad團(tuán)隊(duì)。

因此，拒絕CVC關(guān)于不公平行為的論點(diǎn)，拒絕CVC在本訴訟中涉及的權(quán)利要求。

這也就意味著，張鋒所創(chuàng)立的基因編輯公司Editas Medicine，可以在美國可獲得涵蓋所有人類細(xì)胞的CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a的基因編輯專利。

相對(duì)的，這項(xiàng)裁決對(duì)于CVC團(tuán)隊(duì)所在的加州大學(xué)伯克利分校來說可謂是損失慘重。

外媒對(duì)此評(píng)價(jià)道：

其在美國的許可收入可能損失1億至100億美元。

“基因剪刀”，為什么判給了張鋒？

下面，我們來看一下專利判決書中的具體內(nèi)容。

上訴委員會(huì)判定，在“CRISPR-Cas9于真核細(xì)胞中的應(yīng)用”這一專利上，CVC團(tuán)隊(duì)與之相關(guān)的9項(xiàng)技術(shù)不再具有專利權(quán)。

判決書中表示，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于“誰先發(fā)明了CRISPR-Cas9系統(tǒng)中在真核細(xì)胞應(yīng)用中的單向?qū)NA”。

這種單向?qū)NA上攜帶一種酶，是靶向編輯DNA、影響基因表達(dá)的關(guān)鍵。

更重要的是，在真核細(xì)胞中的基因編輯對(duì)開發(fā)人類藥物的影響十分深遠(yuǎn)，這也是此次專利之爭(zhēng)為什么會(huì)引起廣泛關(guān)注的原因之一。

比如肥厚型心肌病、鐮狀細(xì)胞性貧血等遺傳疾病的治療，都受到CRISPR技術(shù)的影響。

全球眾多生物技術(shù)、制藥公司都在使用CRISPR作為核心技術(shù)開發(fā)新療法。

由此，受到這次專利之爭(zhēng)的影響，許多此前從CVC方面獲取專利使用權(quán)的公司，將必須重新與Board方面重新簽訂協(xié)議。

這將是一筆巨大的損失。因?yàn)檫@些企業(yè)在此前的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了突破，之后的專利授權(quán)費(fèi)可能會(huì)水漲船高。

當(dāng)然還有目前最直接的影響——股價(jià)。

比如與諾華、再生元都有合作關(guān)系的Intellia公司，此前就是與CVC方面獲取專利許可，目前它們的股價(jià)已經(jīng)下跌19.22%。

但如果此前“押注”Board團(tuán)隊(duì)，局面就會(huì)是另一種形態(tài)了：

與Board方面獲取專利許可的生物技術(shù)公司Editas Medicine Inc.，則在周一收盤前股價(jià)上漲17%。

不過這場(chǎng)漫長的專利之爭(zhēng)，還只是暫時(shí)性地畫上了句號(hào)。

因?yàn)檫@次勝訴只意味著CVC團(tuán)隊(duì)之后不可以干涉Board在美的專利使用權(quán)，其他地區(qū)的專利到底屬于誰，還并沒有塵埃落定。

事實(shí)上，在歐洲方面CVC團(tuán)隊(duì)或許略勝一籌。

截至2018年，歐洲專利局已經(jīng)正式授予給CVC坐鎮(zhèn)的Emmanuelle Charpentier兩項(xiàng)關(guān)于CRISPR-Cas9的專利。

一場(chǎng)持續(xù)數(shù)年的“專利戰(zhàn)”

這場(chǎng)“專利戰(zhàn)”所圍繞的一個(gè)核心技術(shù)，便是CRISPR-Cas9。

CRISPR，是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列）的縮寫。

簡單來說，CRISPR是微生物體內(nèi)的一種天然“免疫系統(tǒng)”，當(dāng)病毒侵入細(xì)菌的時(shí)候，就可以通過它來產(chǎn)生“記憶”。

CRISPR最早是在20世紀(jì)80年代，由日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。

直到Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna找到了Cas9這種蛋白（鏈球菌用于免疫防衛(wèi)的酶）之后，其基因組編輯工具的巨大潛力才逐漸被挖掘出來。

這是因?yàn)槊冈诨蚓庉嫷倪^程中，相當(dāng)于一種“分子剪刀”，可以在特定的位點(diǎn)切斷雙鏈DNA。

在DNA斷裂之后，細(xì)胞會(huì)對(duì)斷裂位點(diǎn)進(jìn)行修復(fù)。

但在此之前，科學(xué)家們?cè)谶@個(gè)過程往往會(huì)遇到一個(gè)痛點(diǎn)，那就是每修飾一次基因，就需要針對(duì)想要修飾的DNA序列設(shè)計(jì)一種新的蛋白。

而Cas9就不一樣了，它會(huì)用RNA來引導(dǎo)自己，在DNA上不?！皰呙琛?，直到找到正確的位點(diǎn)。

于是，她們便做出了這樣的設(shè)想：

可以將這些RNA分子設(shè)計(jì)成一條gRNA。

一套由一個(gè)蛋白質(zhì)和一條gRNA組成的系統(tǒng)，就足以成為一個(gè)強(qiáng)大的基因修飾工具。

通過實(shí)驗(yàn)，她們的設(shè)想還真的取得了成功——成功在試管和細(xì)菌體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了CRISPR的基因編輯。

于是在2012年，Charpentier和Doudna便將CRISPR-Cas9的研究成果在Science上公諸于眾。

或許以她們的實(shí)力，實(shí)現(xiàn)CRISPR在動(dòng)物體內(nèi)的基因編輯只是時(shí)間問題。

而一上升到動(dòng)物這一層面，這個(gè)技術(shù)便可以在醫(yī)療（探索艾滋病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等疾病的治療方法）、科研、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域完全鋪展開來、大展拳腳。

換言之，其他人便很難再去染指CRISPR的核心利益。

就在這時(shí)，張鋒所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)于2013年同樣在Science上發(fā)表論文，并宣告：

成功利用CRISPR系統(tǒng)編輯了動(dòng)物的基因。

也就是說，前者解析了工作原理，后者則是將它應(yīng)用到了哺乳動(dòng)物身上。

二者所做出的工作對(duì)業(yè)界產(chǎn)生的影響力都極為轟動(dòng)。

但在獎(jiǎng)項(xiàng)方面，張鋒團(tuán)隊(duì)卻屬于較為“失意”的一方。

例如2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，便頒給了Charpentier和Doudna，張鋒與之無緣。

而更早的，像2020年度的沃爾夫獎(jiǎng)生物學(xué)獎(jiǎng)、2016年阿爾珀特獎(jiǎng)、2015年科學(xué)突破獎(jiǎng)，也均是頒給了Charpentier和Doudna。

不過張鋒團(tuán)隊(duì)在專利上，所得到結(jié)果卻截然不同。

Charpentier和Doudna是在2012年5月提交了專利申請(qǐng)，而張鋒團(tuán)隊(duì)則是在同年12月提交。

畢竟CRISPR-Cas9背后的商業(yè)價(jià)值可謂是不可估量，這場(chǎng)“專利拉鋸戰(zhàn)”也就逐漸拉開了序幕。

2014年，美國專利商標(biāo)局先批準(zhǔn)了張鋒團(tuán)隊(duì)的專利申請(qǐng)。

這下，Charpentier和Doudna所在的CVC團(tuán)隊(duì)就不樂意了——“我們先發(fā)現(xiàn)的CRISPR-Cas9，專利也是先提交的”。

于是在2016年，CVC團(tuán)隊(duì)便向美國聯(lián)邦法院上訴，但結(jié)果卻是被駁回。

而到了2017年，美國專利商標(biāo)局給予了張鋒團(tuán)隊(duì)在這場(chǎng)“拉鋸戰(zhàn)”中，極為關(guān)鍵的判決：

批準(zhǔn)專利不做更改。

時(shí)至今日，美國專利商標(biāo)局最新裁決，依舊是傾向于張鋒團(tuán)隊(duì)。

……

可以說，張鋒團(tuán)隊(duì)雖然在獎(jiǎng)項(xiàng)“失意”，但在專利上卻是“得意”的一方了。

張鋒是誰？

那么這次事件的主角——張鋒到底是誰？

張鋒，1982年出生于河北石家莊，11歲隨家人移居美國。

2004年，張鋒于哈佛大學(xué)本科畢業(yè)，2009年在斯坦福大學(xué)獲得化學(xué)及生物工程學(xué)博士學(xué)位，師從光遺傳學(xué)之父卡爾·迪賽羅絲。

在研究生階段，他便與團(tuán)隊(duì)一起開發(fā)出了利用光激活大腦神經(jīng)元的技術(shù)，揭示了精神分裂癥、雙相情感障礙等疾病的根源。

最負(fù)盛名的當(dāng)然還是他在CRISPR方面的工作。

2011年，在一次學(xué)術(shù)會(huì)議上，張鋒聽到了關(guān)于CRISPR方面的研究，當(dāng)時(shí)這一技術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)不多，關(guān)注的應(yīng)用場(chǎng)景是CRISPR是否能幫助生產(chǎn)出更好的酸奶。

在后來的采訪中，張鋒透露他當(dāng)時(shí)便想到：

我們能讓它在人類細(xì)胞中工作嗎？

由此，也就開啟了張鋒在CRISPR方面的多年探索。

2013年，其名震業(yè)內(nèi)的成果《利用CRISPR/Cas系統(tǒng)進(jìn)行多重基因組工程》在Science上發(fā)表。

之后第二年，他被Nature評(píng)選為“2013年年度十大科學(xué)人物”之一。后來被業(yè)內(nèi)稱為CRISPR三巨頭之一。

在當(dāng)初Charpentier和Doudna因?yàn)樵诨蚓庉嫹矫娴淖吭截暙I(xiàn)獲得諾獎(jiǎng)時(shí)，不少人為張鋒的落選表示惋惜。

2021年，張鋒當(dāng)選美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士。

入選理由是：通過發(fā)現(xiàn)新型微生物酶和系統(tǒng)及其作為分子技術(shù)的發(fā)展（如光遺傳學(xué)和CRISPR基因編輯），徹底改變了分子生物學(xué)，并推動(dòng)研究和治療人類疾病的能力實(shí)現(xiàn)變革性飛躍，以及對(duì)其出色的指導(dǎo)和專業(yè)服務(wù)。

……

最后，這場(chǎng)“專利戰(zhàn)”的全盤結(jié)局將如何發(fā)展，還需拭目以待。

參考鏈接：
[1]https://www.mercurynews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-gene-editing-patent-case/
[2]https://www.scribd.com/document/561762623/106-115-Decision-on-Priority
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/glN5z7oj-m2fWUpKZ4eO_w