如何降低AI藥物在臨床試驗時失敗的概率?丨對撞派·圓桌實錄
AI制藥創(chuàng)企都在怎么做?
量子位智庫 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI
新藥研發(fā)面臨成本高、效率低、可創(chuàng)新空間有限等多重困境。
在傳統(tǒng)研發(fā)思路外,AI制藥給出了新的解法。
基于生物數據,AI制藥能夠在醫(yī)藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)中廣泛搜索潛在目標,突破藥物設計框架,提升靶點發(fā)現、化合物篩選、晶體結構預測等環(huán)節(jié)的效率。
隨著更多新靶點、新化合物、甚至是全流程創(chuàng)新藥物的發(fā)現,AI在相對傳統(tǒng)封閉的制藥行業(yè)逐漸成為創(chuàng)新共識。
但要可持續(xù)、乃至進一步發(fā)展,留給相關機構的問題還有許多。
在我國的大環(huán)境下,AI制藥正面臨怎樣的機遇和挑戰(zhàn)?AI制藥創(chuàng)企的核心競爭力應當是什么?未來,我們該對這一領域抱有怎樣的預期?
3月3日,量子位對撞派「AI制藥」專題邀請到晶泰科技聯合創(chuàng)始人兼AI負責人賴力鵬和晶泰科技首席科學官張佩宇,與我們一起深入交流相關問題。
對撞派:AI是如何在AI制藥里面去體現自己的價值呢?里面的哪些節(jié)點更具備發(fā)展?jié)摿Γ男┯指屑夹g上的難度呢?
晶泰科技:藥物研發(fā)的核心是實驗試錯與探索。一方面,AI可以通過虛擬的設計和計算,大量地省去實驗的成本,從而縮短藥物研發(fā)的周期。AI能更有效地以高度并行化的計算快速完成大量的數字化的探索、篩選、設計、試錯,從而提高藥物研發(fā)的效率。
另一方面,和傳統(tǒng)的 CADD(計算輔助藥物設計)相比,AI有它自己的特性,就是我們理解它最核心的功能和價值。差異化的價值體現在兩個方面:
第一,AI是對復雜一些的生物過程很好的建模方式。藥物研發(fā)既有微觀分子層面的設計和模擬,也有病理或者人體內吸收代謝等這些宏觀的現象的考慮,因此需要更好的數學模型來同時對這樣跨尺度的問題和體系進行數字化的分析?;跀祿寗拥臋C器學習、深度學習方法,能夠有效地模擬一些復雜的生物學系統(tǒng),與現有的計算模擬方法搭檔,提供有力補充。
第二,AI其實是一個非常好的理解復雜數據的工具。在實踐中,我們發(fā)現如果能夠去建一些好的模型,對藥物化學家和研發(fā)專家的知識起到很好的補充,就能發(fā)現一些人類很難發(fā)現的數據之間的規(guī)律,從而有機會設計出更好的藥物。
我們目前認為AI制藥在一些臨床前研究的環(huán)節(jié)中有明確而巨大的應用潛力,因為這些環(huán)節(jié)針對的問題有相對清晰的定義和較豐富的數據積累,更適合快速地構建出高質量的模型,來幫助我們的專家加速研發(fā)的過程。
而更有挑戰(zhàn)的節(jié)點,我認為可能一個是在下一個階段如何利用 AI 的能力,重塑藥物研發(fā)現的流程,把現在需要后期試錯的一些研究環(huán)節(jié)前置,這樣在早期就能對一個藥物分子的更多關鍵屬性進行綜合評價,進一步提高這個藥物的成功率。目前的AI制藥已經實現了一部分研發(fā)的前置,讓我們打破研發(fā)流程的線性時間局限,用算法的綜合評價分析早早篩掉不適合成藥的候選分子,從而降低后期的試錯成本與風險。第二個挑戰(zhàn)在于,如何利用AI突破一些現存的研發(fā)瓶頸問題,比如建立臨床前研究和臨床效果的相關性,用這種數據驅動的機器學習方法,在更早的AI藥物設計中去提高臨床成功率。
對撞派:比如說靶點發(fā)現,化合物的篩選,包括化合物的設計等等細分的環(huán)節(jié)上,采用AI制藥會有比較明顯的難度差別嗎?
晶泰科技:有明顯的難度差別。AI能夠有效地落地,其中一個最關鍵的因素就是數據。
在早期研究中,比如靶點發(fā)現這個環(huán)節(jié),基于分子或者基因組學的數據量是非常非常龐大的。當然,數量只是一個維度,更準確的是要看高質量的有效數據的數量,這也涉及了數據的一致性、標準化等很多基礎的工作。
而在后續(xù)的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中,前期化合物的數量和數據都會逐漸的減少。所以越早期,數據量越大,會更有利于AI工具的開發(fā)。但同時,驗證周期也會越長,風險也相應提高,所以它是一體兩面的平衡。比如靶點發(fā)現,可能需要向后推進到臨床前和臨床階段,才能知道這個靶點的情況到底是怎么樣的。靶點發(fā)現是一項復雜的研究,目前這一領域的企業(yè)更多集中在國外。
晶泰科技現階段并不涉及靶點發(fā)現,而是專注于靶點驗證和靶點之后、臨床之前的這部分研究,因為在這些環(huán)節(jié)不涉及醫(yī)療數據,我們通過量化計算和內部的獨立實驗能力,可以自主產生高精度數據、搭建和驗證模型,也建立了完善的研發(fā)流程,直接解決了AI因為缺少數據而難以落地的難題,這是我們進行AI藥物研發(fā)的一大優(yōu)勢。
另外,人工智能研發(fā),需要形成一個反饋的閉環(huán)。晶泰科技已經在內部建立了兩百多人的合成和生物實驗團隊,與虛擬計算配合,可以針對特定靶點和分子快速獲得高質量的研發(fā)數據,同時也開發(fā)了智能化的實驗方法以建立大規(guī)模標準化數據反饋,從而形成數據積累與算法優(yōu)化的反饋閉環(huán)和良性循環(huán),以有限的實驗與研發(fā)時間找到優(yōu)質的藥物候選。隨著平臺接觸更多的研發(fā)案例,算法的準確度和適用范圍也在持續(xù)提升。
對撞派:現在晶泰解決方案的一個矩陣是怎么樣的?是如何一步步演變過來的呢?未來還會有怎樣進一步的規(guī)劃呢?
晶泰科技:我們最早切入的領域是藥物分子的固態(tài)研究。我們認為公司首先要在一個細分的領域落地,要下沉到一個“線上+線下”,即計算和實驗的結合,這樣才能向客戶驗證我們的算法精確度,并有效迭代和優(yōu)化?,F在晶泰科技的業(yè)務涉及大、小分子的AI輔助藥物發(fā)現以及小分子藥物的臨床前開發(fā),為藥企提供化學藥、生物藥的一站式研發(fā)服務。
晶泰科技最早提供的藥物晶型預測服務是我們的拳頭產品之一。通過計算預測,我們可以準確、全面地找到到藥物分子可能的晶型和適合用于藥物研發(fā)的優(yōu)勢晶型,幫助藥企完成完備的專利布局。晶型的預測和實驗驗證相對簡單直接,我們很快就向客戶證實了我們的預測在精度、全面度、速度和結構復雜度上都顯著優(yōu)于同類解決方案,通過這一垂直的業(yè)務打開了國際市場,也獲得了行業(yè)的高度認可和大藥企的長期訂單合作。
晶型預測服務的成功,其實是對晶泰平臺底層算法與核心技術的驗證。此后,我們把這些技術的應用領域拓展到了大小分子藥物發(fā)現這樣一個更大的市場,針對小分子、PROTAC和抗體等進行藥物發(fā)現,開發(fā)了一系列的算法工具,對藥物分子的多重關鍵藥物性質進行預測和多目標優(yōu)化,全面地篩選和評估分子候選,減少盲區(qū),有效降低后續(xù)研發(fā)的風險。除了算法的設計、開發(fā)、驗證,從18年開始,晶泰科技就開始建立自己的實驗室,打造計算和實驗結合的一體化能力,建立了藥物分子設計、合成、測試的一站式研發(fā)閉環(huán),讓AI能更好地落地。
在基礎研究方面,我們的團隊自主研發(fā)了一系列的算法和工具,并堅持持續(xù)地創(chuàng)新投入。近兩年,我們購買了冷凍電鏡,結合AI結構預測等方法去確認靶點結構,從而讓基于靶點結構的藥物分子設計更加有的放矢。還建立了自己的DEL化合物庫,結合AI采用多元的苗頭化合物篩選手段,進一步擴大我們在藥物發(fā)現領域的技術優(yōu)勢,讓有潛力的新方法快速在我們的平臺上發(fā)揮作用。
未來,我覺得 AI 在我們的藥物研發(fā)平臺上仍有很大的應用擴展的可能。比如細胞基因療法這些領域,研發(fā)中正需要AI的數據分析、建模、預測等能力。應用場景有所不同,但是在底層方法上與我們現在所做的事情有很多共通點。
不論是流程開發(fā)還是藥物分子的從頭設計,AI已經在我們的研發(fā)實踐中證實了它的價值,我們也在持續(xù)關注更多新技術與現有體系的結合,看怎么樣能夠用我們已經積累的技術和優(yōu)勢,更好地去幫助客戶實現研發(fā)目標。
對撞派:AI制藥領域現在是否普遍會存在一些公認的技術瓶頸?
晶泰科技:普遍公認的技術難點一方面是高質量數據的缺失,晶泰科技通過針對性實驗與預測算法的緊密結合,已經建立了一套頗具成效的解決方案,可以獨立獲得針對性好的高質量數據。
另外一大挑戰(zhàn),是體外實驗數據向體內實驗遷移的能力。研發(fā)試驗遵循體外實驗、動物實驗、人體實驗的順序層層推進。然而由于生物體內環(huán)境的復雜性,藥物的體外實驗數據往往很難良好地反映生物體內臨床試驗的結果。而動物模型實驗的效果也比較難預測人體實驗的效果。目前已有一些新的技術可以提高模型與最終臨床表現間的相關性,嘗試解決這個遷移性問題,比如說 3D 細胞模型和器官芯片等,我們也在與有這些技術的生物科技公司合作,探索如何更精確地在研發(fā)早期篩選出臨床成功率高的分子,以解決這一長期困擾藥物研發(fā)行業(yè)的瓶頸問題。
對撞派:業(yè)界還有一個比較普遍存在的質疑,大家會覺得說這個制藥以藥物為最終產物,整個研發(fā)過程還是非常漫長的。但 AI 是一個需要去不斷地快速迭代,然后更新模型的這么一個技術手段。我們對于大家擔心難以快速迭代這件事我們是如何看待的,又覺得可以怎么樣去解決呢?
晶泰科技:從整個藥物研發(fā)流程去看,這個周期確實是非常長。
但是藥企在研發(fā)的從無到有之間,會設立很多的里程碑,每一個環(huán)節(jié)針對特定的問題,會有技術指標和產品的profile,有相應的benchmark ,環(huán)環(huán)推進。每個拆解的環(huán)節(jié)和里程碑的達成,都是一個有限且明確的驗證迭代周期。我們在每個環(huán)節(jié)都可以實現快速的實驗驗證與反饋。隨著AI的介入,目前的速度瓶頸主要是在合成和生物驗證的實驗部分,晶泰構建了一些智能化、高通量的實驗的方案,來進一步加速這個反饋的過程。目前,AI從零到一,層層推進,最終找到理想的臨床前候選分子的能力已經得到了反復驗證。
在這個階段積累了足夠的經驗和模型之后,當大量由AI發(fā)現的分子開始進入臨床,我們就可以在更長的研發(fā)尺度上驗證和迭代算法模型,去解決下一個階段的問題。
對撞派:現在普遍出現兩種AI制藥的商業(yè)模式選擇。很多AI制藥的創(chuàng)企大多走類似CRO的模式,基于特定的管線項目與藥企形成研發(fā)合作。同時也有一些藥企在構建自有的研發(fā)管線,逐漸轉型為藥物公司。不知道兩位老師是如何看待這兩種路線的,他們各自的優(yōu)劣勢在哪?那除了去搭基于這個我們現在的AI工業(yè)平臺的這么一個定位,晶泰可能未來會希望自己走向其中的哪一條道路呢?
晶泰科技:兩條路線各有利弊。轉型藥企的AI制藥公司面臨更長的研發(fā)周期,更復雜的研發(fā)問題,高投入、高風險和高回報并存。而以類似于CRO的模式為藥企提供研發(fā)合作,需要在聚焦單一技術與平臺能力全面建設之間找平衡,探索差異化的發(fā)展方向,打造優(yōu)勢技術,還要面對產能天花板的問題。
晶泰科技的定位是平臺公司,以技術平臺賦能藥物和新材料等領域的研發(fā)工作。作為行業(yè)里已經具備一定領先優(yōu)勢、也獲得了大藥企多番驗證的技術合作方,我們選擇不自己做管線,可以避開投資與資源密集、周期漫長、風險較高的臨床研發(fā)環(huán)節(jié),聚焦我們最擅長也最有優(yōu)勢的藥物發(fā)現和臨床前研究階段,進行AI驅動的、計算密集型的研發(fā)工作。通過云計算與高通量實驗技術與平臺的結合,晶泰科技已經打造了一個可以同時支持上百個新藥發(fā)現項目的智能藥物研發(fā)平臺與流程,有配套的專家團隊支持,交付能力一再獲得驗證。我們希望以盡量廣泛的合作加速更多創(chuàng)新藥項目和客戶管線,在算法平臺越算越精確、效率越高的同時,形成藥物創(chuàng)新平臺的規(guī)?;б妫到y(tǒng)地縮短研發(fā)周期,在藥物研發(fā)產業(yè)上游打開管線的源頭活水,賦能整個制藥行業(yè)。
對撞派:作為多年的從業(yè)者,兩位老師會覺得AI制藥現在大概在怎么樣的一個行業(yè)發(fā)展階段?如果我們用100分來做衡量的話,他現在的成熟度大約會在怎樣的一個分數段?
晶泰科技:對生物醫(yī)藥來說,如果把AI制藥發(fā)展進程分為三個階段,我們現在就在1/3的進程——在現有的環(huán)節(jié)上面已經取得了一些AI技術應用的驗證和突破,并且在實際管線的開發(fā)上積累了一些案例和數據,證實AI確實可以生成全新的分子骨架,可以實現研發(fā)效率的大幅提升。
從1/3到2/3,我們下一個階段要做的就是已經經過驗證的方法和流程,快速積累更多實踐案例,獲得對于AI藥物研發(fā)的系統(tǒng)性的認知提升和技術的廣泛產業(yè)應用。
從2/3再往下發(fā)展,在未來,AI可能可以幫助我們對于整個生物學過程、對于疾病的生理機制獲得理解,產生更好的數字化模型來幫助我們在AI 的方法論和思維框架下,重新優(yōu)化現有的藥物研發(fā)流程。
不管是人工智能也好,其他技術也好,藥物研發(fā)總要解決幾個關鍵的問題:第一,找到合適的靶點;第二,根據靶點找到合適的分子;第三,有了這個分子以后,找到患者去做臨床和上市。從我們的角度來看,按照AI制藥發(fā)展的成熟度排序,AI在第二步,找到合適的藥物分子這個應用上的成熟度相對較高。在第三步臨床和上市方面,我們已經看到一些AI應用的嘗試。而在第一步找合適的靶點方面,AI正在結合一些CRISPR的技術,相信這一領域的應用也會快速地發(fā)展起來。作為最早開始將AI技術應用于藥物發(fā)現的公司,晶泰科技希望在AI 用于解決第二個問題的實踐中起到探路者的引領作用,我們會長期堅持創(chuàng)新投入,關注新技術與新方向,發(fā)展智能化自動化等新技術和AI技術在藥物產業(yè)中的應用落地。
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One More Thing
基于行業(yè)深度調研(部分公司完整訪談,已在對撞派·圓桌實錄中公開),量子位智庫制作了這份《AI制藥深度產業(yè)報告》。如果想要進一步了解技術潛能、產業(yè)現狀、未來規(guī)模、玩家梯隊等產業(yè)解析,歡迎掃碼下載完整報告:
報告核心七大趨勢解讀如下:
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特別感謝:百圖生科、答魔數據、段宏亮教授(浙江工業(yè)大學)、黃晶教授(西湖大學)、劑泰醫(yī)藥、晶泰科技、望石智慧、星亢原、西湖云谷智藥、 英矽智能、星藥科技、億藥科技(按首字母排序)。
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