歷時(shí)八年登上Nature封面：線蟲神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首次完整破解，揭秘大腦功能如何產(chǎn)生

栗子 安妮 發(fā)自 凹非寺

量子位 出品 | 公眾號 QbitAI

大腦功能是如何從神經(jīng)回路的運(yùn)作中產(chǎn)生的，第一次有了比較明確的解釋。

歷時(shí)8年研究，哥倫比亞大學(xué)的博士后Steven J. Cook等人終于修成正果，他們的研究登上了今日Nature封面。

在這項(xiàng)研究中，研究人員畫完了秀麗隱桿線蟲全部神經(jīng)元的完整圖譜，以及全部神經(jīng)元之間所有的7000個(gè)連接。

相比于此前對線蟲神經(jīng)圖譜的手繪繪制，這項(xiàng)研究采用了全新繪制方法，甚至能將線蟲的兩種性別的差別都畫出來。

這樣看來，這項(xiàng)研究的意義別樣且重大：

Nature在報(bào)道中表示，這項(xiàng)研究補(bǔ)全了線蟲在頭部進(jìn)行繁重計(jì)算的神經(jīng)環(huán)（Nerve Ring），這是非常重要的一部分。

紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家Scott Emmons表示，這是了解神經(jīng)元如何相互作用以產(chǎn)生不同行為的重要一步。

羅切斯特大學(xué)副教授Douglas Portman表示，這項(xiàng)研究首次完整提供了動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)對結(jié)構(gòu)的理解。

一作Steven J. Cook在推特上表示，從2011年就參與了這個(gè)研究項(xiàng)目。歷時(shí)8年研究，終于學(xué)有所成。

神秘的腦回路

選擇這種秀麗隱桿線蟲作為研究對象，有深層次的考量。

這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約1毫米，主要分布在溫帶地區(qū)的土壤中。

這種線蟲有雄性和雌雄同體兩種性別。自然條件下，雌雄同體蟲占大多數(shù)，可自體受精，也可接受雄蟲的精子產(chǎn)生后代。

除了性別分類比較特殊外，其在生物界的地位也非比尋常。

它具有固定且已知的細(xì)胞數(shù)量和發(fā)育過程，為第一種完成全基因組測序的多細(xì)胞真核生物，首個(gè)完成連接組（connectome，神經(jīng)元連接）測定的生物體。

因?yàn)樵谛沱愲[桿線蟲線蟲的整個(gè)身體里，只有大約1000個(gè)細(xì)胞。

但三分之一都是腦細(xì)胞，就是神經(jīng)元。

(對比一下，人類大腦有百億計(jì)的神經(jīng)元。)

它們會(huì)控制線蟲怎樣蠕動(dòng)，什么時(shí)候去尋找食物，或者要不要為了交配放棄一頓飽飯。

在擁有神經(jīng)系統(tǒng)的生物里，它屬于最簡單的那一批了。

秀麗隱桿線蟲的腦回路，是廣大神經(jīng)科學(xué)家們共同的測試對象。

他們都想知道，動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)到底是怎么工作的。

如今，一隊(duì)研究人員把兩種性別的秀麗隱桿線蟲腦子里，所有神經(jīng)元都畫完整了。

大概有7000個(gè)神經(jīng)元連接，密恐患者請退后。

這是雄性：

這是雌性：

如果看不清，這里還有一張可以交互的圖，點(diǎn)下網(wǎng)絡(luò)上的任何一個(gè)神經(jīng)元，就可以看到它在線蟲身體里的位置：

https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-019-1352-7/MediaObjects/41586_2019_1352_MOESM4_ESM.pdf

圖上的信息，分成兩部分。

第一部分，神經(jīng)元和它們之間的連接，還有和肌肉以及末梢組織之間的連接。

不同的形狀表示不同類型的神經(jīng)細(xì)胞：

三角形是感官神經(jīng)元；六邊形是中間神經(jīng)元；橢圓和圓是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元；長方形是肌肉。

每種形狀，還有不同的顏色，用來細(xì)分各類神經(jīng)元。最終分成了46種神經(jīng)元。

除此之外，還有神經(jīng)元之間的連接：

一是黑色箭頭，代表化學(xué)突觸，是有方向的；

二是沒有方向的紅線，代表間隙連接 (或者叫電突觸) 。

這樣一來，就有了線蟲神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的大致結(jié)構(gòu)。但這還不夠。

第二部分，研究人員把所有神經(jīng)元分到了不同的層次，進(jìn)一步了解信息在線蟲神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里傳遞的流程：

用化學(xué)突觸的極性，和物理連接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，來給神經(jīng)元和末梢器官排序。這里用的是一個(gè)在網(wǎng)絡(luò)里檢測層次的算法。

比如，雌雄線蟲共享了83個(gè)感官神經(jīng)元，根據(jù)刺激的不同、連接方式的不同，以及觸發(fā)行為的不同，可以分成6個(gè)類別。

再比如，中間神經(jīng)元可以粗略分成三層，反映輸出的優(yōu)先級。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些輸出，在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)里可微分布的。

比如，中間神經(jīng)元三層之間的化學(xué)連接，會(huì)形成一個(gè)前饋loop：

第三層瞄準(zhǔn) (targets) 第二層和第一層，而第二層瞄準(zhǔn)第一層。

搞機(jī)器學(xué)習(xí)的小伙伴們，可能感受到了熟悉的味道。

有了這些，團(tuán)隊(duì)又仔細(xì)觀察了線蟲行為/動(dòng)作的生成過程。

下圖的神經(jīng)元，全都向運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)輸送過信息。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，涉及了108個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，以及95塊肌肉，肌肉又分成四排。

研究人員說，線蟲的運(yùn)動(dòng)控制比想象中要復(fù)雜許多：

這108個(gè)神經(jīng)元可以分成三組，包括支配前半身運(yùn)動(dòng)的頭部神經(jīng)元、支配其他肌肉的腹側(cè)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，以及亞側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。

它們和肌肉一起，總共要從其他神經(jīng)元那里，接受82種不同的信號，組成了復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

雌雄各不同

這么神奇的研究背后，是一套全新的腦回路繪制新方法。

論文顯示，這份新的線蟲兩種性別的完整神經(jīng)系統(tǒng)圖譜，是在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)分辨率下繪制的，而這是需要投入大量體力的工作。

他們先在顯微鏡下，拍攝了線蟲不同部位高分辨率及低分辨率的切片圖像。在這個(gè)過程中，線蟲的神經(jīng)元反應(yīng)過程以及突觸的連接信息也一并獲取。

隨后，他們收集了這些圖像構(gòu)建了一個(gè)連接組，就像顯示了所有神經(jīng)元連接的地圖一樣。

這是一張簡化的神經(jīng)元連接地圖。在這張地圖中，大部分的神經(jīng)元連接關(guān)系在雄性和雌雄同體的線蟲中都一樣，用灰色連線來表示：

而圖中紫色線為某些連接只存在于一種性別中，綠色線條兩種性別中神經(jīng)元的連接強(qiáng)度不同。

所以，這也是研究人員首次發(fā)現(xiàn)，不同性別的線蟲，其“腦回路”到底有怎樣的區(qū)別。

可以看出，兩種性別的線蟲，其軸突突起的排列是相似的。

雌雄同體的線蟲復(fù)測神經(jīng)節(jié)的軸切面，與雄性線蟲節(jié)本能夠?qū)?yīng)：

但是，雄性和雌雄同體的連接有30%是不一樣的，研究人員分析，主要的性別差異體現(xiàn)在生殖功能不同上。

在雄性線蟲的尾部，也就是交配部位，就額外分布了大量的神經(jīng)元連接。

用到的肌肉不同，對應(yīng)的神經(jīng)元就大有不同，其腦回路也會(huì)產(chǎn)生一定影響。

一只公線蟲，和一只母線蟲，腦回路是不一樣的。

局限性

研究人員表示，這項(xiàng)研究也有一定的局限性。最大的局限就在于，它的“可遷移性”欠佳：

就算對于線蟲來說，每個(gè)個(gè)體之間的神經(jīng)元連接也有一定的差異，但這種研究方式，一次只能研究一個(gè)個(gè)體。

這個(gè)問題暫時(shí)還是無解的。

此外，目前還不清楚神經(jīng)元之間連接的強(qiáng)度如何隨線蟲體型大小的變化而改變，也就是說，突觸權(quán)重問題目前還沒有條件進(jìn)行探索。

研究人員也坦承表示，雖然這項(xiàng)新研究比此前手繪版完整了不少，內(nèi)容也更加豐富，但也缺失了一部分神經(jīng)元的連接。

所以，新的連接組到底是不是“最完整的”，還是一個(gè)“哲學(xué)問題”。

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Nature報(bào)道：

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02006-8

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1352-7

— 完 —

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