七年終登Science封面：最強大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建，揭示迄今哺乳動物最大神經(jīng)線路圖

十三 邊策 魚羊 發(fā)自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

大腦探索，今天更進一步。

最新Science雜志封面，發(fā)布了知名的德國馬克斯·普朗克腦研究所的最新腦科學(xué)成果：

他們七年磨一劍，重建了非常復(fù)雜的大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，揭示了迄今為止最大哺乳動物神經(jīng)線路圖。

此前，人類只知大腦神經(jīng)元的“樣子”，現(xiàn)在，哺乳動物神經(jīng)元如何連接——首次得到揭秘，并實現(xiàn)了更大量級的大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建。

并且AI的方法在其中發(fā)揮重要作用，研究者還說，這種突破還可能進一步為AI發(fā)展提供指導(dǎo)：

揭開生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接秘密，或許可以進一步探明大腦高效計算原理。對于從生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中不斷學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)大趨勢里，這是第一個里程碑事件。

所以這究竟是一項怎樣的突破性研究？

首次揭秘哺乳動物大腦神經(jīng)元連接

哺乳動物的大腦皮層是一個非常復(fù)雜的神經(jīng)過程網(wǎng)絡(luò)：又長又薄，有分支，而且非常密集。

這種高堆積密度讓皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建工作具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。

以往的研究都停留在整體成像方面，但這一次，科學(xué)家們的重建工作真正深入到了神經(jīng)元的連接。

來自德國馬克斯·普朗克腦研究所的研究人員，利用人工智能的方法，通過高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個神經(jīng)元的形態(tài)特征及其連接。

而且此次的研究所覆蓋的區(qū)域，比早期的神經(jīng)解剖映射嘗試的方法大了整整兩個數(shù)量級，是以前哺乳動物大腦皮層致密重建體積的300倍。

通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特(Moritz Helmastaedter)介紹，這項研究發(fā)現(xiàn)，揭示了迄今為止最大的哺乳動物神經(jīng)連接組。

并且，通過對連接組回路的分析，這種生物智能方面的研究突破，很有可能遷移到AI領(lǐng)域，對人工智能產(chǎn)生重大影響。

莫里茨說：

映射大腦皮層中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一場重大的科學(xué)冒險，我們希望揭開大腦作為一個計算機器高效運作的真相，它的模式與當(dāng)今的AI如此不同。

除此之外，還有一些驚人的細節(jié)：連接組數(shù)據(jù)能夠提取幾何信息無法預(yù)測的抑制性和興奮性神經(jīng)元亞型。

研究團隊認(rèn)為，將他們的方法應(yīng)用到不同大腦區(qū)域、皮質(zhì)層、發(fā)育時間點和物種的皮層組織，可以揭示自然進化是如何設(shè)計了生物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的細粒度結(jié)構(gòu)是如何成形的。

此外，連接組篩查可以揭示神經(jīng)病和相關(guān)腦部疾病的回路表型，告訴我們某些重要的腦部疾病，在多大程度上受到連接組和神經(jīng)回路的影響。

最強大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建

哺乳動物的大腦由極為密集的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)組成，包括神經(jīng)細胞的軸突和樹突。

這些神經(jīng)細胞的堆疊密度非常之高，過去用光學(xué)成像方法只能分辨哺乳動物大腦皮層中神經(jīng)細胞一小部分。

三維電子顯微鏡技術(shù)的發(fā)展，讓研究人員繪制神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的立體圖像成為可能。

盡管這種顯微技術(shù)的程序速度有了很大的提高，但過去從2D圖像重建3D圖像容易出錯，導(dǎo)致對3D圖像數(shù)據(jù)的分析始終受限。

現(xiàn)在，基于AI的方法發(fā)揮了重要作用。

研究者將人類的數(shù)據(jù)分析集成到神經(jīng)連接的數(shù)據(jù)生成中，并用人機數(shù)據(jù)分析的效率促進了神經(jīng)連接組的進展。

他們提升效率的方式如下：

• 1、提高自動分割質(zhì)量；
• 2、分析自動分割中可能存在錯誤的位置，并將人工工作引導(dǎo)到這些位置；
• 3、通過幫助注釋者來優(yōu)化人員數(shù)據(jù)交互，實現(xiàn)內(nèi)部并行數(shù)據(jù)的快速傳輸，并最大程度地減少注釋程序查詢之間的延遲。

經(jīng)過優(yōu)化后，將近100個學(xué)生注釋者，可以在29秒內(nèi)解決成千上萬個重建問題。

最后，他們只用了大約4000個工作小時內(nèi)即可在小鼠體感皮層的第4層中重建了總共2.7米的神經(jīng)元細絲。

這項工作重建的大腦皮層數(shù)據(jù)比之前大300倍，效率提高了20倍。

他們分析6979個突觸前膜和3719個突觸后膜之間的連接體，每個突觸至少與10個突觸相連，總共153,171個突觸連接，然后分析了大腦皮層中的密集回路結(jié)構(gòu)。

通過利用人機交互對神經(jīng)元組織進行連接組分析，研究人員獲得了迄今為止大腦皮層最大的連接組數(shù)據(jù)。

用這些數(shù)據(jù)，研究人員建立了哺乳動物大腦皮層局部致密神經(jīng)元電路的連接表型分析方法，從而為從各種神經(jīng)組織之間的連接組篩選提供了可能性。

那么實驗究竟是如何設(shè)計并展開的？

實驗方法解讀

具體來說，研究人員首先對小鼠的組織進行了取樣和染色。

在固定48小時后，將大腦從顱骨中取出，并使用玻璃纖維刀將其冠狀切片。

使用1毫米活檢穿刺機從距離大腦前部5毫米，厚度為1毫米的切片中提取兩個樣本，目標(biāo)是右半球的體導(dǎo)皮層(somatosen-sory cortex)第四層。

然后將提取的組織染色，在60℃條件下硬化48小時。

而后是3D電子顯微鏡實驗。

將嵌入的樣本放置在一個鋁存根(aluminum stub)上，并進行修剪，使樣本的四面都能直接暴露組織。

樣品的側(cè)面用濺射鍍膜機涂上了金，并將其放入SBEM裝置中。

△SBEM：連續(xù)塊面掃描電子顯微鏡，是一種從小樣本生成高分辨率三維圖像的方法。

在EM概覽圖像中， L4和L5A之間的過渡是通過兩層之間的體細胞密度突然下降來識別（圖1C）。

在這個過程中，共采集了3420個圖像平面，共計194GB數(shù)據(jù)。

接下來就是圖像對齊(alignment).

在獲取3D EM數(shù)據(jù)集后，對所有圖像進行人工檢查并標(biāo)記成像過程中，樣品表面出現(xiàn)的碎片造成的成像偽影。

從前一平面或后一平面，在具有相同位置的圖像上替換了帶有碎片偽影的圖像。

主要應(yīng)用了如下修改方式：

當(dāng)獲得偏移量超過100個像素的移位矢量時，通過手動將最小二乘松弛(relaxation)中相應(yīng)條目的權(quán)重減小1000倍(直到剩下的最高殘留誤差小于10像素)，來迭代地校正這些錯誤。

下圖便是有效重建密集連接組(connectomic)的方法。

△有效重建密集連接組(connectomic)的方法。

首先使用自動的啟發(fā)式方法檢測血管和細胞體，然后使用基于機器學(xué)習(xí)的圖像分割方法處理剩余的圖像量，該處理的結(jié)果是1500萬個片段，對應(yīng)于軸突、樹突和體細胞。

在此基礎(chǔ)上，構(gòu)造了片段之間的鄰域圖，并計算了直接相鄰片段間的界面性質(zhì)。

基于這些特征，研究人員訓(xùn)練了一個連接分類器(ConnectEM，上圖中的A和B)來確定兩個片段是否應(yīng)該連接，或者是否應(yīng)該斷開連接。

使用SynEM分類器，研究人員確定了兩個分離過程之間的一個接口是否對應(yīng)于一個化學(xué)突觸，如果是，就確定哪個是前突觸，哪個是后突觸。

接下來就是細胞神經(jīng)元的重建。

研究人員使用了一組簡單的增長規(guī)則(growth rule)來自動連接神經(jīng)突片，這些規(guī)則基于片段到片段的鄰近圖以及連接和神經(jīng)突類型分類器。

結(jié)果就是獲得了神經(jīng)元的體細胞和樹突狀過程的全自動重建。

對于89個細胞，只需9.7小時的額外人工修正，就可以在不存在合并錯誤的情況下重建這些新分子的樹突軸，而保留分裂錯誤37個，樹突長度召回率為87.3%。

而后就是密集組織重建。

從細胞體重建神經(jīng)元并不是主要的挑戰(zhàn)。

軸突和樹突與數(shù)據(jù)集中的細胞體不連接，并在組織中密集分布，在這部分皮層中約占總神經(jīng)元路徑長度的97%(上圖中的G)。

為了重建絕大多數(shù)的神經(jīng)突(上圖中的H)，研究人員使用了他們的連接性和神經(jīng)突類型分類器(ConnectEM和TypeEM)，將神經(jīng)突碎片合并成更大的樹突和軸突團聚體(dendritic and axonal agglomerate)。

研究人員還對突觸檢測、突觸后目標(biāo)類型及連接體做了重建。

考慮到在組織中重建的突觸前和突觸后神經(jīng)元，研究人員還提取了它們的連接體。為此，使用SynEM檢測軸突突觸前突和突觸后突之間的突觸。

值得一提的是，團隊還使用只包含軸突觸和soma突觸的訓(xùn)練數(shù)據(jù)訓(xùn)練了一個專門的軸突觸接口分類器。

毫無疑問，如此多種方法完成的大進展，也是跨學(xué)科、交叉創(chuàng)新下的結(jié)果。

跨學(xué)科交叉的研究團隊

這項研究工作持續(xù)7年之久，研究團隊來自德國馬克斯·普朗克腦研究所。

四位共同一作分別是：

亞歷桑德羅·莫塔（Alessandro Motta），馬克斯·普朗克腦研究所在讀博士生，師從通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特（Moritz Helmastaedter）。

曼努埃爾·伯寧（Manuel Berning），物理學(xué)家，神經(jīng)科學(xué)家，同時是一位程序員。2014年至2017年間在馬克斯·普朗克腦研究所讀博，現(xiàn)為SAP（德國軟件公司）數(shù)據(jù)科學(xué)家。

凱文·布爾根斯（Kevin M. Boergens），2018年從馬克斯·普朗克腦研究所博士畢業(yè)，現(xiàn)就職于美國腦機接口企業(yè)Paradromics，擔(dān)任機電工程師。

本尼迪克特·斯塔夫勒（Benedikt Staffler）?，本科數(shù)學(xué)專業(yè)，擁有數(shù)學(xué)物理學(xué)碩士學(xué)位，博士期間開始涉獵神經(jīng)科學(xué)和機器學(xué)習(xí)。現(xiàn)為馬克斯·普朗克腦研究所博士，也是博世人工智能中心（BCAI）的研究工程師。

通訊作者是馬克斯·普朗克腦研究所主任莫里茨·赫爾姆斯塔德特，1978年出生于德國柏林。2011年從馬克斯·普朗克醫(yī)學(xué)研究所博士后出站，2014出任腦研究所主任。

論文的另外幾位作者分別是馬塞爾·貝寧（Marcel Beining），薩希爾·隆巴（Sahil Loomba），海科·威斯勒（Heiko Wissler），和馬克斯·普朗克智能系統(tǒng)研究所的菲利普·亨尼格（Philipp Hennig）。

2019，腦科學(xué)研究突破的大年

今年，在腦科學(xué)方面的科學(xué)突破就不止一次引起人們的驚嘆。

7月，在歷時8年的研究之后，哥倫比亞大學(xué)的研究人員終于畫完了秀麗隱桿線蟲全部神經(jīng)元的完整圖譜，以及全部神經(jīng)元之間所有的7000個連接，第一次比較明確地解釋了大腦功能是如何從神經(jīng)回路的運作中產(chǎn)生的。

8月，谷歌基于果蠅的大腦切片，自動重建了完整的果蠅大腦神經(jīng)圖。整個腦神經(jīng)圖擁有40萬億像素，重建過程使用了數(shù)千塊TPU。

現(xiàn)在，德國馬克斯·普朗克腦研究所的利用人工智能的方法，以高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個神經(jīng)元的形態(tài)特征及其連接，揭示了迄今為止最大的哺乳動物神經(jīng)連接組。

這些不斷問世的驚人研究，也都指出當(dāng)前的種種成果，僅僅是一個開始。

人類對大腦的探索從未止步。

我們越接近大腦的真相，生物的奇妙之處，也便有了更深入的注解。

你怎么看呢？

傳送門

Science論文：
https://science.sciencemag.org/content/366/6469/eaay3134

參考資料

https://en.wikipedia.org/wiki/Serial_block-face_scanning_electron_microscopy

Deep Inside the Brain: Unraveling Dense Networks in the Cerebral Cortex [Video]

— 完 —