首個新冠病毒“門鑰匙”3D結(jié)構(gòu)圖登上Science：疫苗和藥物開發(fā)關(guān)鍵靶點
魚羊 乾明 發(fā)自 云凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI
根據(jù)中國研究人員提供的病毒基因組序列，美國科學(xué)家新冠病毒研究迎來新進(jìn)展。
2月19日，美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校團(tuán)隊在Science雜志發(fā)表研究成果，宣布成功解析新冠病毒S蛋白結(jié)構(gòu)，并重建首個新冠病毒附著并感染人類細(xì)胞部分的3D原子尺寸結(jié)構(gòu)圖。
作為新冠病毒附著并感染人類的核心之一，S蛋白是開發(fā)疫苗、治療性抗體和藥物的關(guān)鍵靶點。
此外，他們的研究中還指出，新冠病毒與人體內(nèi)受體區(qū)域的親和力是SARS的10-20倍，這也給新冠病毒傳染性強(qiáng)提供了相應(yīng)的解釋。
研究團(tuán)隊表示，他們正在將分子結(jié)構(gòu)圖分享給世界各地的研究者，除了協(xié)助疫苗研發(fā)，這還能夠幫助科學(xué)家開發(fā)新的蛋白，治療已被感染的人。
首個新冠病毒S蛋白3D結(jié)構(gòu)圖
S蛋白，全稱spike glycoprotein（刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外層。是一種三聚體I類融合蛋白。
2019-nCoV正是利用高度糖基化的S蛋白來侵入宿主細(xì)胞的。
在這一過程中，病毒的S1亞基會結(jié)合到宿主細(xì)胞受體（ACE2）上，破壞三聚體的穩(wěn)定性，導(dǎo)致S1亞基脫落，S2亞基轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的融合后構(gòu)象。
為了與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，S1的受體結(jié)合域（RBD）經(jīng)歷了鉸鏈狀構(gòu)象運動，以暫時隱藏或暴露受體結(jié)合的關(guān)鍵位點。這兩個狀態(tài)分別稱為“向下”構(gòu)象（不可及）和“向上”構(gòu)象（可及）。
基于新冠病毒的基因組序列，研究人員設(shè)計并生產(chǎn)了穩(wěn)定的刺突蛋白樣品。
利用冷凍電鏡（Cryo-EM）技術(shù)，在收集并處理了3207張顯微照片之后，研究人員以3.5埃的分辨率重構(gòu)了新冠病毒表面S蛋白三聚體的3D結(jié)構(gòu)。
注：“埃”（符號?）是計量光波長度和分子直徑的單位，一個“?！笔?.1納米。
并且，研究人員在其向上構(gòu)象中，觀察到了一個S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）。
這是人們首次“看清”新冠病毒S蛋白的形態(tài)。
論文通訊作者麥克萊倫（Jason S. Mclellan）表示，刺突蛋白的“真面目”（分子結(jié)構(gòu)），是開發(fā)具有良好活性的疫苗的基礎(chǔ)。
并且，麥克萊倫認(rèn)為，疫苗可能會在18到24個月后研發(fā)完成。
受體親和性是SARS的10-20倍
在研究中，他們也進(jìn)一步對比了新冠病毒2019-nCoV與SARS-CoV，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)構(gòu)之間最大的區(qū)別之一，是RBD在各自向下構(gòu)造中的位置。
雖然構(gòu)象上有差異，但當(dāng)SARS冠狀病毒的單個結(jié)構(gòu)域與新冠病毒結(jié)構(gòu)域?qū)R時，可以看出兩種蛋白質(zhì)之間高度結(jié)構(gòu)同源性。
研究人員在論文中表示，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV與SARS-CoV具有相同的功能宿主受體細(xì)胞——ACE2，這推動他們利用表面等離子共振動力學(xué)(SPR)來定量研究這種蛋白質(zhì)相互作用。
從而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的與ACE2胞外域結(jié)合的親和力約為15 nM，要比SARS冠狀病毒高出10-20倍。
此外，他們還通過冷凍電鏡觀察到，新冠病毒和SARS冠狀病毒與ACE2之間形成的復(fù)合物非常相似。
他們認(rèn)為，新冠病毒與ACE2之間的高親和力，可能會推動其在人際之間快速傳播。不過，還需要進(jìn)一步研究來調(diào)查這種可能性。
論文地址：
Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformationhttps://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507/tab-pdf
One more thing
與此同時，西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊，再次迎來新的科研突破。
據(jù)西湖大學(xué)微信公眾號消息，2月21日凌晨，他們在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv上再次發(fā)文，報道了新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
兩天前，周強(qiáng)實驗室在世界范圍內(nèi)率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)。而這一次，他們進(jìn)一步揭開了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。
周強(qiáng)團(tuán)隊表示，此次對復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。
論文地址：Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1
他們的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)，已經(jīng)對外開放下載：
https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C
還有清華大學(xué)，也有研究團(tuán)隊交出研究成果。
2月18日，清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉課題組和醫(yī)學(xué)院張林琦課題組利用X射線衍射技術(shù)，解析了新型冠狀病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。
并準(zhǔn)確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計奠定了堅實的基礎(chǔ)。
他們的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)，也可以復(fù)制以下網(wǎng)址下載：
https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C
