新冠病毒又被“扒掉一層皮”！西湖大學(xué)解析病毒細(xì)胞受體空間結(jié)構(gòu)

郭一璞 乾明 2020-02-19 12:47:49 來源：量子位

郭一璞 乾明 發(fā)自 云凹非寺
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新冠病毒入侵眾多人類的身體后，一個叫ACE2的結(jié)構(gòu)在學(xué)術(shù)圈突然火了。

作為一個人類身體細(xì)胞中本來就存在的結(jié)構(gòu)，ACE2被紛紛指責(zé)：

就是你這個奸細(xì)，把新冠病毒帶進(jìn)了人體細(xì)胞！

雖然ACE2本身是人體細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，但它怎么就被新冠病毒“利用”了呢？

針對ACE2“容易被利用”的特點(diǎn)，要提供怎樣的藥物、怎樣的治療方式，才能拯救更多人呢？

首先，必須摸清ACE2的底細(xì)，搞清它的結(jié)構(gòu)，才好對癥下藥。

現(xiàn)在，西湖大學(xué)把這件事做出來了。

ACE2：被新冠病毒“綁架”的細(xì)胞門把手

今天（2月19日）凌晨3點(diǎn)，西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在預(yù)印版平臺bioRxiv上線最新研究成果：利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析新冠病毒受體ACE2的全長結(jié)構(gòu)。

這也是全球第一次成功解析ACE2的全長結(jié)構(gòu)。

有什么用呢？對抗疫特效藥研發(fā)大有幫助。

ACE2，全稱Angiotensin-converting enzyme 2，中文名稱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。

主要生理作用是促進(jìn)血管緊張素（一種控制血管收縮和血壓的肽激素）的成熟，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

只是，當(dāng)病毒入侵時，ACE2就被病毒“綁架”了。

它是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和人類冠狀病毒NL63的受體，可以說是多數(shù)冠狀病毒侵入人體的關(guān)鍵。

比如，當(dāng)它被SARS冠狀病毒“綁架”后，就會變成一個這個樣子，像個大龍蝦：

“龍蝦鉗子”的部分，就是SARS病毒的S蛋白，它和ACE2的PD部分緊緊地結(jié)合在了一起，這樣，ACE2就被迫成為了“內(nèi)奸”，引病毒入細(xì)胞。

而且，最近美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究團(tuán)隊(duì)，還成功解析了新冠病毒的S蛋白結(jié)構(gòu)，指出ACE2與新冠病毒的RBD之間的親和力，比其與SARS病毒的RBD的親和力高10-20倍。

也就是說，相比SARS，新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應(yīng)手。

這雖然還不能直接得出“新冠病毒傳染性是SARS 10-20倍”的結(jié)論，但“親和力”一項(xiàng)對比，也算為新冠病毒傳染性之強(qiáng)，找到了科學(xué)依據(jù)。

西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)稱：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人體的過程中，ACE2就像是‘門把手’，病毒抓住它，從而打開了進(jìn)入細(xì)胞的大門?！?/p>

ACE2全長結(jié)構(gòu)的解析，對于后續(xù)疫苗和抗病毒藥物的研發(fā)，無疑提供了重要的結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

“將有助于理解冠狀病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能特征，對發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑有重要作用“，清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授解釋。

此外，微博網(wǎng)友“三個大米袋”也給出了一個更形象的比喻：“就和知道鎖孔長啥樣然后照這個配鑰匙。不然就要用無數(shù)個鑰匙去試哪個可以開門?！?/p>

全球首次解析出ACE2的全長結(jié)構(gòu)

根據(jù)西湖大學(xué)公布的資料，ACE2的全貌長這樣：

上面的藍(lán)色和灰白色部分，是ACE2的兩個結(jié)構(gòu)PD（肽酶結(jié)構(gòu)域，peptidase domains）和CLD（Collectrin樣域，Collectrin-like domain），但ACE2很難在體外穩(wěn)定獲得，常常是與腸道內(nèi)的一個氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1打包一同出現(xiàn)。

西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)給出了大膽假設(shè)：這個復(fù)合物極有可能穩(wěn)定住ACE2，并通過共表達(dá)的方法，能夠獲得優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，就構(gòu)成了上面這種X形狀。

在確定了ACE2的這種特殊存在形態(tài)后，就在冷凍電鏡下解析了它的三維結(jié)構(gòu)：

圖中的分辨率是2.9埃?！鞍！保ǚ?）是計量光波長度和分子直徑的單位，一個“?！笔?.1納米。

而整個ACE2的結(jié)構(gòu)，長這樣：

從給出的這些圖片資料可以看出，ACE2以二聚體形式存在，同時具有開放和關(guān)閉兩種構(gòu)象變化，但兩種構(gòu)象均含有與冠狀病毒的相互識別界面。

當(dāng)然，ACE2只是新冠病毒感染人體細(xì)胞過程中的一部分，其關(guān)鍵在于新冠病毒的S蛋白與ACE2蛋白的結(jié)合。

因此搞清楚新型冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)，以及它與ACE2之間的相互作用，是需要進(jìn)一步研究的重要方向。

西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)稱，這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步解析全長ACE2和新冠病毒的S蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。

在他們看來，這個工作本身為理解新冠病毒侵染細(xì)胞，提供了很多有趣的線索。比如：

ACE2的二聚體與新冠病毒S蛋白的三聚體，是否可以發(fā)生更高層級的交聯(lián)，從而促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞膜的融合或者內(nèi)吞？

之前有研究表明ACE2的胞外區(qū)如果被切割，將會更有效地促進(jìn)冠狀病毒的侵染，但是ACE2與B0AT1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，B0AT1的存在有可能阻礙蛋白酶靠近這個切割位點(diǎn)，這是否解釋了：病毒侵染癥狀主要發(fā)生在沒有B0AT1的肺部？

西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)成果

這篇論文一共5位作者，第一作者和通訊作者，都來自西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，由西湖大學(xué)創(chuàng)辦校長施一公擔(dān)任主任，而且作者都與現(xiàn)普林斯頓大學(xué)教授顏寧有極大淵源——眾所眾知，西湖大學(xué)校長施一公與顏寧教授是科學(xué)屆的知名師徒。

本次研究中，第一作者是鄢仁鴻（下圖左），是西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后。本科就讀于山東大學(xué)，博士師從顏寧教授。

畢業(yè)之后前往西湖大學(xué)從事博士后研究工作。（顏寧教授透露，他畢業(yè)博士之后，因?yàn)椴幌氘惖貞?，所以沒出國。）

通訊作者名為周強(qiáng)（上圖右），黑龍江齊齊哈爾人。2000年考入清華大學(xué)，攻讀學(xué)士學(xué)位之后，又師從隋森芳院士攻讀博士學(xué)位。

博士畢業(yè)后繼續(xù)留實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作，2015年博士后出站后在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授課題組任副研究員。

2019年初加盟西湖大學(xué)擔(dān)任西湖學(xué)者、特聘研究員，開展獨(dú)立研究工作。

值得一提的是，這也是西湖大學(xué)的首篇疫情相關(guān)的研究。

自西湖大學(xué)謀篇籌建以來，就明確以小而精的高水平研究型大學(xué)為目標(biāo)，外界也有“中國加州理工”的期望。

西湖大學(xué)可追溯至2015年3月，其時施一公、陳十一、潘建偉、饒毅、錢穎一、張輝和王堅7位學(xué)術(shù)知名人士向國家提出希望申辦一所具有中國特色的、新型機(jī)制的國際化高水平研究型大學(xué)。

隨后，他們組成了西湖大學(xué)籌辦委員會，并注冊成立杭州市西湖教育基金會，作為西湖大學(xué)的舉辦方。

2016年12月，浙江西湖高等研究院正式成立，作為西湖大學(xué)辦學(xué)的依托主體和前身。

2018年4月，西湖大學(xué)獲批設(shè)立，成為中國第一所社會力量創(chuàng)辦的大學(xué)，學(xué)校辦學(xué)經(jīng)費(fèi)來源主要為舉辦者出資、辦學(xué)收入、競爭性科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)及人才政策支持經(jīng)費(fèi)和政府扶持資金等。

2018年10月20日西湖大學(xué)正式成立之時，就已經(jīng)籌資35億元，建造了66畝校園，聚集了68位科學(xué)家和139位博士生。

人才濟(jì)濟(jì)，也產(chǎn)出了諸多研究成果。

成功解析新冠病毒細(xì)胞受體的空間結(jié)構(gòu)，也算是其最新代表，為新冠病毒疫情抗擊，貢獻(xiàn)了關(guān)鍵性一擊。

最后，附上論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full.pdf

參考鏈接：

https://mp.weixin.qq.com/s/WoYgx3wejD9f9mSVj9q7KQ