哈佛混不下去的學(xué)者，32年后拿下諾獎：發(fā)現(xiàn)miRNA

克雷西 2024-10-07 19:47:54 來源：量子位

明敏 克雷西 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI

剛剛，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎出爐——

來自美國的維克托·安布羅斯（Victor Ambros）、加里·魯夫昆(Gary Ruvkun)獲此殊榮。

他們發(fā)現(xiàn)了microRNA的存在，并揭示其在基因調(diào)控中的重要作用。

要知道，深入研究microRNA在諸多嚴(yán)重疾?。ㄈ绨┌Y、糖尿病、自身免疫疾病等）中的作用機制，科學(xué)家們可以找到更多新靶點、開發(fā)出更多新的診斷工具和治療方法。

諾貝爾獎委員會表示：

他們的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA對于包括人類在內(nèi)的生物體至關(guān)重要。

他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合744萬元人民幣）。

值得一提的是，兩人博士后期間都師從另一位諾獎得主霍華德·羅伯特·霍維茨（Howard Robert Horvitz）。

二人也曾經(jīng)于2008年共同獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，獲獎原因正是對microRNA的發(fā)現(xiàn)。拉斯克獎再次應(yīng)驗了大眾口中“諾獎風(fēng)向標(biāo)”。

意外發(fā)現(xiàn)基因調(diào)控更隱秘機制

人類染色體中存儲的信息可以類比為身體所有細(xì)胞的指導(dǎo)手冊。

每個細(xì)胞都含有相同的染色體，因此每個細(xì)胞都包含完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。

然而，不同類型的細(xì)胞，如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，具有非常不同的特征。

這些差異是如何產(chǎn)生的？

答案在于基因調(diào)控，它允許每個細(xì)胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了在每種細(xì)胞類型中只有正確的基因是活躍的。

microRNA在基因調(diào)控中起關(guān)鍵作用。

遺傳信息從DNA流向信使RNA（mRNA），這個過程被稱為轉(zhuǎn)錄，然后再被翻譯成蛋白質(zhì)。

從20世紀(jì)中葉以來，一些最基礎(chǔ)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何工作的。

人類的器官和組織由許多不同類型的細(xì)胞組成，所有這些細(xì)胞中的DNA都存儲了相同的遺傳信息。

但是為什么不同的細(xì)胞表達(dá)出不同的蛋白質(zhì)？

答案在于精確調(diào)控基因活性，以便在每種特定的細(xì)胞類型中只有正確的基因是活躍的。

如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，就會導(dǎo)致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等嚴(yán)重疾病。

20世紀(jì)60年代，學(xué)界發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，并通過決定產(chǎn)生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動。之后人們已經(jīng)鑒定出數(shù)千個轉(zhuǎn)錄因子。

這一度被認(rèn)為是基因調(diào)控的主要機制。

直到1993年，維克托·安布羅斯等人在秀麗隱桿線蟲中意外發(fā)現(xiàn)了microRNA（簡稱miRNA）的存在。

這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約1毫米。但是它身體中包含很多大型復(fù)雜動物也有的細(xì)胞類型，比如神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞，因此它成為研究多細(xì)胞生物如何發(fā)育的重要模型。

安布羅斯團隊本來是想研究秀麗隱桿線蟲發(fā)育過程中l(wèi)in-4基因的作用。

最初他們以為lin-4基因會編碼一種調(diào)控蛋白，但實驗結(jié)果卻表明，lin-4基因產(chǎn)物是一種小RNA分子，這與當(dāng)時的認(rèn)知相違背。

而且來自lin-4的小RNA分子還會抑制基因lin-14。

但這背后的機制又是怎樣的？

另一邊，師出同門的魯夫昆也在研究秀麗隱桿線蟲lin-14的基因調(diào)控。

他發(fā)現(xiàn)不是lin-4不是抑制lin-14的mRNA產(chǎn)生，調(diào)控似乎發(fā)生在基因表達(dá)的后期階段，是通過抑制蛋白質(zhì)產(chǎn)生實現(xiàn)的。

實驗還揭示了lin-14 mRNA中對抑制作用起到至關(guān)作用的一個片段。

兩個研究團隊比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lin-4中發(fā)現(xiàn)的小RNA序列與lin-14 mRNA中的關(guān)鍵片段序列互補。

這表明，這個小RNA分子，直接調(diào)控lin-14蛋白。

1993年，這兩項研究在Cell上先后發(fā)表。

不過當(dāng)時它們并未引發(fā)學(xué)界的過多重視。因為大家認(rèn)為這種現(xiàn)象或許只是秀麗隱桿線蟲所特有的，與人類以及其他高級動物無關(guān)。

2000年，魯夫昆團隊發(fā)現(xiàn)了另一個miRNA分子let-7，它也在秀麗隱桿線蟲中起到重要的基因調(diào)控作用。

要知道，let-7基因在高級動物中普遍存在，包括人類。

這引發(fā)了學(xué)界震動，風(fēng)向就此改變，科學(xué)家們開始在各種生物體中尋找和研究更多的miRNA分子。

隨后幾年，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種不同的miRNA。截至目前，已知人類就有超過1000種不同的miRNA。

師出名門但不被哈佛青睞

維克托·安布羅斯（Victor Ambros）是美國發(fā)育生物學(xué)家，1953年出生于美國新罕布什爾州的漢諾威（Hanover）。

1975年，他獲得了MIT生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，同年，戴維·巴爾的摩（David Baltimore）獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，原因是發(fā)現(xiàn)并分離了逆轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄病毒。

之后，安布羅斯成為了巴爾的摩的博士生，僅用4年時間就取得了博士學(xué)位，并繼續(xù)在MIT從事博士后研究。

安布羅斯博士后期間的導(dǎo)師——霍華德·羅伯特·霍維茨（Howard Robert Horvitz），后來也同樣成為了諾獎得主。

霍維茨因發(fā)現(xiàn)器官發(fā)育和細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡的遺傳調(diào)控機理于2002年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，安布羅斯是他帶的第一名博士后。

值得一提的是，羅伯特·霍維茨出生于1947年，只比安布羅斯大6歲。

1985年，完成博士后研究的安布羅斯，到哈佛大學(xué)擔(dān)任助理教授。

但這位由兩名諾獎得主先后帶出來的高材生并未獲得哈佛的青睞，導(dǎo)致他沒能轉(zhuǎn)為終身教職，于1992年轉(zhuǎn)到了達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院。

就在一年后的1993年，安布羅斯和他哈佛期間同事的一項研究在Cell雜志上發(fā)表。

具體來說，他們意外地發(fā)現(xiàn)，對線蟲成長至關(guān)重要的lin-4基因并不編碼調(diào)節(jié)蛋白，而是產(chǎn)生了一些長度為22和61個核苷酸的小RNA分子。

而lin-4產(chǎn)生的這種小RNA分子，正是第一個已知的microRNA。

2007年，安布羅斯當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士；2008年他與魯夫昆共同獲得了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，獲獎原因正是對microRNA的發(fā)現(xiàn)。

目前，安布羅斯正在馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，擔(dān)任分子醫(yī)學(xué)項目的西爾弗曼自然科學(xué)教授。

加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）則是美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的分子生物學(xué)家，同時也是哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)教授。

魯夫昆1952年出生于加州的伯克利，本科的學(xué)業(yè)也是在加州大學(xué)伯克利分校（UCB）完成的。

博士期間，魯夫昆在哈佛大學(xué)的Frederick M. Ausubel實驗室進(jìn)行了有關(guān)細(xì)菌固氮基因的研究。

讀完博士后，魯夫昆和安布羅斯一樣選擇了從事博士后研究，其間他的導(dǎo)師有兩位。

其中一位正是安布羅斯的博士后導(dǎo)師、MIT教授羅伯特·霍維茨。

另一位，是時任哈佛大學(xué)教授的1980年諾貝爾化學(xué)獎得主沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert），他的獲獎原因是發(fā)展了測定DNA序列的方法。

回到魯夫昆本人，在安布羅夫發(fā)表Cell文章的同一期，他的一項研究也獲得了刊載，內(nèi)容同樣與lin-4有關(guān)。

后來，魯夫昆揭開了lin-4背后的更多細(xì)節(jié)，發(fā)現(xiàn)其對目標(biāo)的翻譯進(jìn)行的調(diào)控，是通過與目標(biāo)信使RNA不完全堿基配對實現(xiàn)的。

2000年，魯夫昆又在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA——let-7，當(dāng)年晚些時候，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了microRNA調(diào)控，對其他動物（包括人類）同樣具有普遍性。

相關(guān)的兩篇論文，分別在Cell子刊和Nature上發(fā)表。

此后，魯夫昆的實驗室陸續(xù)鑒定了更多的microRNA，包括來自哺乳動物神經(jīng)元的microRNA。

2007年，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了與miRNA相互作用以發(fā)揮其基因調(diào)控功能的蛋白質(zhì)輔助因子。

2008年，在安布羅夫當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士1年后，魯夫昆也成功當(dāng)選，同年兩人共同獲得了具有“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。

值得一提的是，兩位學(xué)者門下也有諸多中國弟子。

據(jù)《知識分子》，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所研究員劉穎曾在加里·魯夫昆實驗室從事博士后研究。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授光壽紅從事秀麗線蟲研究十幾年，當(dāng)中見過安布羅斯和魯夫昆很多次，也多次得到他們的指點和幫助。算輩分還是魯夫昆的徒孫。

參考鏈接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun