人類首個Y染色體完整序列問世！補齊最后一塊基因拼圖｜Nature

豐色 2023-08-25 14:21:53 來源：量子位

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終于，人類Y染色體的完整序列被科學家弄清楚了。

這意味著，人類泛基因組的最后一塊拼圖被拼上。

這項重磅研究刊登在最新一期Nature之上。

該序列提供了人類Y染色體完整的62,460,029個堿基對。

其中有30,000,000個是本次新發(fā)現(xiàn)的，上面帶有41個額外的蛋白質編碼基因。

它將對我們研究繁殖（比如Y染色體導致的不孕不育）、進化、癌癥等重要問題提供方向。

作者表示：

幾年前人類Y染色體序列還存在一半缺失，并且都是非常難以摸清的DNA（比如衛(wèi)星DNA）。

當時我們甚至都懷疑它們是否還能測出來。

現(xiàn)在的發(fā)現(xiàn)真的是一個巨大的轉變。

Ps. 完整序列可在UCSC大學基因組瀏覽器上查閱和使用，通過Github訪問也可。

科學家首次發(fā)布人類Y染色體完整序列

科學家和臨床醫(yī)生研究基因組的目的之一，就是通過將個體的DNA與標準的參考DNA進行比較，確定哪里存在變異。

今天我們的主角：Y染色體，它最廣為人知的功能是確定男性性別（其實也會出現(xiàn)在雙性人中）。

但實際遠不止此。

一些男性的某些細胞如果缺失了這一染色體，就會面臨癌癥、阿爾茨海默病等疾病纏身的風險。

因此，一個完整的Y染色體序列能夠使科學家更好地了解它在人體內發(fā)揮的所有作用。

然而，即使是最新的參考序列（GRCh38）也都還有一半以上的Y染色體缺失，這使得我們理解變異和相關疾病十分困難。

而之所以科學家很難破解完整的序列，是因為該染色體機構中的一些DNA是回文形式的（順讀和反讀都一樣，且跨越了超一百萬個堿基對）。

此外，還有很大一部分DNA是衛(wèi)星DNA，也就是大型、高度重讀的非蛋白質編碼區(qū)域。

一旦兩個衛(wèi)星DNA相互連接，測序過程就會進一步復雜化。

現(xiàn)在，得益于長讀（long-read）測序技術和新的計算組裝方法進步到能夠處理重復序列，并將序列中的原始數(shù)據轉換為某種可用的信息，研究人員終于實現(xiàn)了Y染色體的無縫讀取。

在此，他們解決了幾個關鍵挑戰(zhàn)，比如精確定位回文序列中發(fā)生倒位的位置。

——這里的“他們”指的是T2T聯(lián)盟，一個專門研究Y染色體的國際小組，2018年成立，領導者包括加州大學圣克魯斯分校（UCSC）生物分子助理教授Karen Miga。

T2T聯(lián)盟之前就發(fā)布了人類Y染色體著絲粒（即染色體兩半連接在一起的區(qū)域）的第一個序列，共涉及30萬個堿基對。

現(xiàn)在，僅僅經過5年時間，他們發(fā)現(xiàn)了新的3000萬個堿基對，破解了Y染色體的全部序列。

該結果意義何在？

首先是在生殖方面。

雖然Y染色體上的基因相對較少，但都很復雜且動態(tài)，并且編碼重要的功能，例如精子的產生。

完整的Y染色體參考序列將使科學家能夠以前所未有的方式研究人類基因組這部分的無數(shù)特征，弄清與Y染色體相關的疾?。ū热缇由刹蛔銓е碌牟辉校⒆兊酶尤菀住?/p>

另外，復雜的結構導致Y染色體是人類甚至類人猿中變化最快的染色體。

也就是說兩個健康人的Y染色體可能看起來非常不同，比如一個人擁有一個基因的40個拷貝，而另一個人僅19個。

完整的參考序列則能夠更好的研究這種進化。

UCSC表示，體外受精機構或其他不孕癥研究的未來焦點可能就將聚焦于此。

其次，對于人類種群進化和遷移研究來說，它也是非常重要的資源。

因為Y染色體在一組遺傳物質中代代相傳，在該組遺傳物質之外則很少發(fā)生重組，而人類X染色體上的常染色體和基因則經常重組并彼此共享遺傳物質，不方便進行代際遺傳中的基因追蹤等研究。

此外，這項成果對衛(wèi)星DNA的一些謎題也有幫助。

以及此前有研究表明，隨著年齡的增長，攜帶Y染色體的人可能會失去部分或全部遺傳物質，但科學家們從未完全理解為什么會發(fā)生這種情況以及它可能產生的影響。

完整的Y染色體序列可能有助于解開這個謎團。

還有一個意外的發(fā)現(xiàn)

本研究的成果也將可能改善細菌基因組的研究。

由于細菌DNA通常取自人類皮膚，人類DNA可能作為其中的污染物出現(xiàn)。

譬如有證據表明，公共數(shù)據庫中大約5000個細菌基因組可能包含與人類Y序列相關的污染。

現(xiàn)在，利用完整的Y染色體序列，科學家就能夠識別出污染序列，然后將其去除，只留下細菌DNA進行研究。

這在之前，都可謂無從下手。

未來計劃

雖然完整的人類Y染色體序列將為許多新發(fā)現(xiàn)打開大門，但接下來，作者還需要與人類泛基因組參考聯(lián)盟合作，將該序列整合到人類泛基因組中。

該基因組是基因組學的新參考，結合了來自不同祖先背景的多人的基因組信息，可以實現(xiàn)更為公平的研究和臨床發(fā)現(xiàn)。

當然，作者們的另一目標是希望與全世界科學家共享這一數(shù)據和研究，最終打造出一本Y染色體的遺傳差異目錄，擴大人類疾病的遺傳研究，并為基礎生物學提供新的見解。

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06457-y
參考鏈接：
https://news.ucsc.edu/2023/08/t2t-y-chromosome.html