首個(gè)新冠病毒“門鑰匙”3D結(jié)構(gòu)圖登上Science：疫苗和藥物開發(fā)關(guān)鍵靶點(diǎn)

魚羊 乾明 2020-02-21 11:57:38 來(lái)源：量子位

魚羊 乾明 發(fā)自 云凹非寺
量子位 報(bào)道 | 公眾號(hào) QbitAI

根據(jù)中國(guó)研究人員提供的病毒基因組序列，美國(guó)科學(xué)家新冠病毒研究迎來(lái)新進(jìn)展。

2月19日，美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表研究成果，宣布成功解析新冠病毒S蛋白結(jié)構(gòu)，并重建首個(gè)新冠病毒附著并感染人類細(xì)胞部分的3D原子尺寸結(jié)構(gòu)圖。

作為新冠病毒附著并感染人類的核心之一，S蛋白是開發(fā)疫苗、治療性抗體和藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

此外，他們的研究中還指出，新冠病毒與人體內(nèi)受體區(qū)域的親和力是SARS的10-20倍，這也給新冠病毒傳染性強(qiáng)提供了相應(yīng)的解釋。

研究團(tuán)隊(duì)表示，他們正在將分子結(jié)構(gòu)圖分享給世界各地的研究者，除了協(xié)助疫苗研發(fā)，這還能夠幫助科學(xué)家開發(fā)新的蛋白，治療已被感染的人。

首個(gè)新冠病毒S蛋白3D結(jié)構(gòu)圖

S蛋白，全稱spike glycoprotein（刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外層。是一種三聚體I類融合蛋白。

2019-nCoV正是利用高度糖基化的S蛋白來(lái)侵入宿主細(xì)胞的。

在這一過(guò)程中，病毒的S1亞基會(huì)結(jié)合到宿主細(xì)胞受體（ACE2）上，破壞三聚體的穩(wěn)定性，導(dǎo)致S1亞基脫落，S2亞基轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的融合后構(gòu)象。

為了與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，S1的受體結(jié)合域（RBD）經(jīng)歷了鉸鏈狀構(gòu)象運(yùn)動(dòng)，以暫時(shí)隱藏或暴露受體結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。這兩個(gè)狀態(tài)分別稱為“向下”構(gòu)象（不可及）和“向上”構(gòu)象（可及）。

基于新冠病毒的基因組序列，研究人員設(shè)計(jì)并生產(chǎn)了穩(wěn)定的刺突蛋白樣品。

利用冷凍電鏡（Cryo-EM）技術(shù)，在收集并處理了3207張顯微照片之后，研究人員以3.5埃的分辨率重構(gòu)了新冠病毒表面S蛋白三聚體的3D結(jié)構(gòu)。

注：“?！保ǚ?hào)?）是計(jì)量光波長(zhǎng)度和分子直徑的單位，一個(gè)“?！笔?.1納米。

并且，研究人員在其向上構(gòu)象中，觀察到了一個(gè)S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）。

這是人們首次“看清”新冠病毒S蛋白的形態(tài)。

論文通訊作者麥克萊倫（Jason S. Mclellan）表示，刺突蛋白的“真面目”（分子結(jié)構(gòu)），是開發(fā)具有良好活性的疫苗的基礎(chǔ)。

并且，麥克萊倫認(rèn)為，疫苗可能會(huì)在18到24個(gè)月后研發(fā)完成。

受體親和性是SARS的10-20倍

在研究中，他們也進(jìn)一步對(duì)比了新冠病毒2019-nCoV與SARS-CoV，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)構(gòu)之間最大的區(qū)別之一，是RBD在各自向下構(gòu)造中的位置。

雖然構(gòu)象上有差異，但當(dāng)SARS冠狀病毒的單個(gè)結(jié)構(gòu)域與新冠病毒結(jié)構(gòu)域?qū)R時(shí)，可以看出兩種蛋白質(zhì)之間高度結(jié)構(gòu)同源性。

研究人員在論文中表示，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV與SARS-CoV具有相同的功能宿主受體細(xì)胞——ACE2，這推動(dòng)他們利用表面等離子共振動(dòng)力學(xué)(SPR)來(lái)定量研究這種蛋白質(zhì)相互作用。

從而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的與ACE2胞外域結(jié)合的親和力約為15 nM，要比SARS冠狀病毒高出10-20倍。

此外，他們還通過(guò)冷凍電鏡觀察到，新冠病毒和SARS冠狀病毒與ACE2之間形成的復(fù)合物非常相似。

他們認(rèn)為，新冠病毒與ACE2之間的高親和力，可能會(huì)推動(dòng)其在人際之間快速傳播。不過(guò)，還需要進(jìn)一步研究來(lái)調(diào)查這種可能性。

論文地址：

Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformationhttps://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507/tab-pdf

One more thing

與此同時(shí)，西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，再次迎來(lái)新的科研突破。

據(jù)西湖大學(xué)微信公眾號(hào)消息，2月21日凌晨，他們?cè)陬A(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv上再次發(fā)文，報(bào)道了新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長(zhǎng)蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

兩天前，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在世界范圍內(nèi)率先報(bào)道了ACE2全長(zhǎng)蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)。而這一次，他們進(jìn)一步揭開了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)表示，此次對(duì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。

論文地址：Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

他們的ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)，已經(jīng)對(duì)外開放下載：

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

還有清華大學(xué)，也有研究團(tuán)隊(duì)交出研究成果。

2月18日，清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉課題組和醫(yī)學(xué)院張林琦課題組利用X射線衍射技術(shù)，解析了新型冠狀病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

并準(zhǔn)確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點(diǎn)，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計(jì)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

他們的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)，也可以復(fù)制以下網(wǎng)址下載：

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C