頭禿元兇「真面目」首次被揭穿，鵝廠程序員立功了｜Nature子刊

魚羊 2020-11-18 14:47:24 來源：量子位

賈浩楠 魚羊 發(fā)自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

好消息，好消息。

打工人的噩夢，脫發(fā)的元兇，它的高清大頭照現(xiàn)在科學(xué)家扒！出！來！了！

就是它，脫發(fā)之源SRD5A2（II型5a還原酶）↑↑↑

這是SRD5A2的高分辨率三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)首次被破解，并且分辨率達到了2.8埃（1埃=10-7毫米）。

也就是說，療效更好的防脫新藥，現(xiàn)在有了研發(fā)的關(guān)鍵靶點。

同時，知名治脫藥物「非那雄胺」的防脫機制也在這項研究中被揭示。

這一來自南科大、匹茲堡大學(xué)、新加坡A*STAR研究所和騰訊AI Lab的成果已經(jīng)登上了Nature Communications。

其中，AI還立下了一樁大功。

具體如何，快來一起圍觀：

「禿如其來」的真兇

熬夜禿，不熬夜的，也禿了。

引起脫發(fā)的原因很多。

但對于二三十歲就禿了頭的年輕人群來說，攻擊范圍最廣、最頑固的「元兇」，是雄性激素脫發(fā)。

引起雄脫的原因，就是毛囊殺手——DHT（二氫睪酮）。

人體內(nèi)的睪酮（男女體內(nèi)都有）在SRD5A2的作用下，可進一步代謝為與毛囊雄激素受體結(jié)合能力更強的DHT。

DHT進入細胞后，會對代謝系統(tǒng)產(chǎn)生作用，使作為能量源的ATP無法產(chǎn)生，從而無法進行毛發(fā)的蛋白合成。毛母細胞因此失去活力，角質(zhì)化形成休止期毛發(fā)，大概三個月后就會脫落。

在對抗脫發(fā)的斗爭中，人們早就了解到SRD5A2還原酶是導(dǎo)致雄脫的幕后「真兇」，也偶然間發(fā)現(xiàn)了治療前列腺增生的非那雄胺有抑制SRD5A2的作用，并將它作為治療雄脫的主要藥物。

但直到最近，SRD5A2的高分辨率蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)才首次被破解：

與細菌甾醇還原酶MaSR1不同的是，SRD5A2具有獨特的七次跨膜結(jié)構(gòu)，由6個環(huán)連接：

團隊根據(jù)羥基側(cè)富含的正電荷殘基，將羧基末端的環(huán)(C-loop)面對細胞質(zhì)，將氨基末端環(huán)(N-loop)面對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。

此外，氨基末端殘基C5N與環(huán)4（L4）中的C133L4形成二硫鍵，這表明氨基端側(cè)面對的正是內(nèi)置網(wǎng)腔位置，這是因為細胞質(zhì)部分擁有還原性環(huán)境。

至于為什么非那雄胺（Finasteride）能夠抑制SRD5A2，首先要從SRD5A2的作用講起。

圖a表示的是SRD5A2通過還原睪酮的雙鍵，將睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮。

而非那雄胺的作用，則是通過本身結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈（圖b中的R基），連接到SRD5A2的酰胺基鏈，形成二氫非那雄胺（DHF），提前「預(yù)支」掉SRD5A2的還原作用。

在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)3D示意圖中，粉紅色標出的部分就是二氫非那雄胺，而與之鏈接的青色部分，是SRD5A2的酰胺基鏈，也就是通常還原性輔酶II中的主要功能性結(jié)構(gòu)NADP。

你可能會問，既然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了針對雄性激素脫發(fā)的有效治療藥物，再做如此深入的基礎(chǔ)研究，有什么重要性？

其實，了解蛋白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，能夠更好地摸清它的性質(zhì)，當(dāng)然就能根據(jù)這些性質(zhì)針對性地利用。

比如，目前的非那雄胺并不是治療雄性激素脫發(fā)的完美方案。

首先，非那雄胺具有一定的副作用風(fēng)險，比如有概率引起男性陽痿，按照美國FDA記錄的數(shù)據(jù)，這個概率在2%左右。

而且，停藥之后，沒了「預(yù)支」SRD5A2還原作用的非那雄胺，脫發(fā)很可能復(fù)發(fā)。

除了引起陽痿、療效反彈，非那雄胺還有一個很大的局限性，即女性不能使用，一是因為確實沒什么效果，二是會對生理周期產(chǎn)生影響。

而了解了SRD5A2的結(jié)構(gòu)和非那雄胺作用機制，可以讓科研人員模仿類似機制研制出副作用更輕的替代藥品，或者從基因側(cè)入手，抑制SRD5A2的表達。

不僅如此，對于SRD5A2活性失調(diào)引發(fā)的各種疾病，這一成果也有著重要的參考價值。

如何破解SRD5A2「真面目」

所以，研究人員們具體是如何得到SRD5A2的高分辨率結(jié)構(gòu)信息的呢？

「從頭折疊」

想要破解SRD5A2的真面目，主要的技術(shù)難點在于，它具有獨特的7次跨膜結(jié)構(gòu)，與人類全部已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)差異較大，難以通過常用的「模板建模」方法獲得初始構(gòu)型，來解析晶體數(shù)據(jù)。

于是，研究人員基于騰訊 AI Lab開發(fā)的tFold工具，采用了「從頭折疊（de novo folding）」的方法。該方法可以不依賴于模板來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

具體而言，參照蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法trRosetta，首先，根據(jù)序列比對文件來預(yù)測氨基酸之間的距離和朝向分布，并將其轉(zhuǎn)化為勢能。

然后，用這一結(jié)果作為約束條件，與粗粒度的能量優(yōu)化一起輸入蛋白質(zhì)建模工具Rosetta。

最后，根據(jù)Rosetta能量，選擇滿足約束條件的最佳結(jié)構(gòu)。

在這個實現(xiàn)過程中，tFold工具提供了三項技術(shù)輔助，進一步提高了從頭折疊方法蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度：

騰訊 AI Lab研發(fā)的多數(shù)據(jù)來源融合（multi-source fusion）技術(shù)，用來挖掘多組多序列聯(lián)配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。

主要是借助多個不同的MSA（多重序列對比）搜索工具，在不同的參數(shù)、不同來源的蛋白序列數(shù)據(jù)庫下，得到的具有多樣性的MSA，然后再采用一種深度學(xué)習(xí)技術(shù)將其包含的共進化信息給融合起來。

深度交叉注意力殘差網(wǎng)絡(luò)（deep cross-attention residual network，DCARN），能大幅提高殘基對距離、取向矩陣等重要蛋白2D結(jié)構(gòu)信息的預(yù)測精度。

其核心在于利用互相交叉的2D注意力機制，來更有效的捕捉遠程的殘基對相互作用。這種2D注意力機制的表現(xiàn)能力，比通常的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更強。

模板輔助自由建模（Template-basedFree Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結(jié)構(gòu)信息加以有效融合，從而提高最終3D建模的準確性。

其核心是，將TBM得到的3D模型中的殘基對2D結(jié)構(gòu)信息，以一種輸入特征的方式，添加到預(yù)測2D結(jié)構(gòu)特征的深度交叉注意力殘差網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中去，更好的幫助該網(wǎng)絡(luò)進行2D結(jié)構(gòu)特征的預(yù)測。

這樣，即便在某些情況下TBM得到的3D模型精度不高，但其中的部分殘基對結(jié)構(gòu)信息（例如某些很保守的距離，或者取向）依然可以被有效的利用，從而更好的幫助FM進行精確的折疊。

值得一提的是，預(yù)測SRD5A2這個蛋白，tFold只花費了2小時左右的時間。

X射線數(shù)據(jù)收集和結(jié)構(gòu)測定

研究人員還在美國阿貢國家實驗室收集到了SRD5A2蛋白質(zhì)晶體的X射線衍射數(shù)據(jù)。并使用HKL2000軟件對來自5個晶體的數(shù)據(jù)集進行了處理和合并。

為了確定晶體結(jié)構(gòu)的相位，研究人員采用從頭折疊結(jié)構(gòu)模型作為分子置換的搜索模型，使得SRD5A2的結(jié)構(gòu)精度達到了2.8埃。

One More Thing

現(xiàn)在，tFold公測版本已通過騰訊「云深智藥」平臺官網(wǎng)對外開放，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、虛擬篩選、分子生成、ADMET預(yù)測等功能都可以免費使用。

量子位已經(jīng)體驗了一把，效果大致是醬嬸的，預(yù)測速度也挺快：

如果你也感興趣，不妨親自一試。

最后，祝各位打工人頭發(fā)健康~

傳送門：

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z#Sec10

騰訊云深智藥官網(wǎng)：
https://drug.ai.tencent.com/cn

參考鏈接：
https://mp.weixin.qq.com/s/DQdfJWZKtnGcoYcEpDZn_A
https://yanglab.nankai.edu.cn/trRosetta/

—?完?—