廈大肝癌研究登《細(xì)胞》頂刊背后：一作中途離世，捐遺體用于研究

夢(mèng)晨 2021-10-24 16:52:52 來(lái)源：量子位

夢(mèng)晨 蕭簫 發(fā)自 凹非寺
量子位 報(bào)道 | 公眾號(hào) QbitAI

號(hào)稱“癌中之王”的肝癌研究，終于又有了重大突破！

肝癌早期不易察覺(jué)，惡化過(guò)程極其迅猛，到了晚期很難有效控制，死亡率居高不下。

最近，廈門大學(xué)一項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》的論文，揭示了驅(qū)動(dòng)肝癌起始的重要機(jī)制，對(duì)發(fā)現(xiàn)與鑒定早期腫瘤有重要臨床價(jià)值。

但這則重要進(jìn)展背后，還有一個(gè)令人唏噓的故事——

論文的作者之一博士生劉清許，沒(méi)能看到文章發(fā)表就不幸離世。

這項(xiàng)研究的起始與多個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，均由劉清許同學(xué)承擔(dān)完成，為向他致敬，也為悼念，研究的參與人員一致決定將他的名字放在共同第一作者的最前面。

研究成果：解釋早期肝癌征兆

肝癌的發(fā)作過(guò)程非常痛苦，著名演員吳孟達(dá)，就是因體檢時(shí)查出肝癌時(shí)癌細(xì)胞已擴(kuò)散，治療無(wú)效不幸去世。

越早能通過(guò)早期癥狀診斷出肝癌，治療的成功率也就越大。

廈門大學(xué)這項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)肝癌早期病灶中普遍存在一種叫糖原(Glycogen)過(guò)度累積的現(xiàn)象。

可以說(shuō)是打破了學(xué)術(shù)界對(duì)腫瘤代謝的已有認(rèn)知。

普通細(xì)胞主要通過(guò)有氧代謝從葡萄糖中獲取能量。

之前通常認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的快速繁殖會(huì)造成細(xì)胞“缺氧”，腫瘤細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)向無(wú)氧代謝。這樣的異常代謝方式被稱為瓦博格效應(yīng)?（Warburg effect）。

德國(guó)科學(xué)家瓦博格因此發(fā)現(xiàn)獲得1931年的諾貝爾獎(jiǎng)。

瓦博格當(dāng)時(shí)推測(cè)這種代謝方式的轉(zhuǎn)變是癌癥產(chǎn)生的原因。不過(guò)學(xué)界后來(lái)對(duì)此也有一些爭(zhēng)議，認(rèn)為瓦博格效應(yīng)更可能是癌變的結(jié)果，而不是原因。

廈門大學(xué)這次研究卻發(fā)現(xiàn)，早期癌變開(kāi)始后，癌細(xì)胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)起來(lái)，而不是像瓦博格的理論那樣大量分解掉獲得能量。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞會(huì)把更多食物儲(chǔ)藏起來(lái)，而不是當(dāng)場(chǎng)吃掉。

糖原本來(lái)是人體儲(chǔ)存葡萄糖的一種正常形式，但癌細(xì)胞將過(guò)量的糖原積累起來(lái)會(huì)發(fā)生液-液相分離（LLPS，Liquid-Liquid Phase Separation）。

更進(jìn)一步，LLPS會(huì)造成抑制癌癥的信號(hào)通路Hippo通路失去活性，導(dǎo)致肝臟組織快速增生。

而該團(tuán)隊(duì)的早期另一項(xiàng)研究曾發(fā)現(xiàn)，Hippo通路失去活性的3個(gè)月內(nèi)，肝臟會(huì)增大10-15倍，4-5個(gè)月內(nèi)100%產(chǎn)生肝癌。

兩項(xiàng)研究成果結(jié)合起來(lái)，也就是揭示了驅(qū)動(dòng)早期肝癌發(fā)生發(fā)展的致病機(jī)理。

不過(guò)，目前由于沒(méi)有合適的標(biāo)記物來(lái)標(biāo)記和分離腫瘤細(xì)胞，因此對(duì)Hippo通路失活的具體機(jī)制做進(jìn)一步研究很有挑戰(zhàn)性。

這也是團(tuán)隊(duì)下一步的研究方向。

靈感：糖原存儲(chǔ)加速小鼠肝癌進(jìn)程

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，得益于研究人員在分析小鼠體內(nèi)肝臟腫瘤切片時(shí)，發(fā)現(xiàn)大腫瘤的糖原存儲(chǔ)竟然明顯小于小腫瘤的糖原存儲(chǔ)。

這就引起了研究人員的興趣。

他們同時(shí)也分析了人的肝細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)糖原含量只在第一階段（早期）有明顯增加，在晚期的時(shí)候就會(huì)顯著減少。

為了確認(rèn)這一情況，研究人員用了不少小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將它們各個(gè)階段的肝臟取出用于分析。

一方面，需要獲得由于糖原聚集+液-液相分離導(dǎo)致Hippo信號(hào)通路失活的小鼠，確認(rèn)糖原聚集&液-液相分離會(huì)明顯導(dǎo)致肝臟腫大。

健康的小鼠體內(nèi)會(huì)有糖原分解酶G6PC、PYGL，以及抑制癌癥的Hippo信號(hào)通路（包含WW45，Mst1/2， Lats1/2），如果它們發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)糖原明顯累積、以及產(chǎn)生癌變。

研究人員會(huì)首先通過(guò)雜交等方法，獲得一些糖原分解酶G6PC和PYGL、以及Hippo信號(hào)通路重要蛋白WW45缺失的小鼠。

從下圖中小鼠的肝臟來(lái)看，在G6PC和WW45兩種物質(zhì)同時(shí)缺失（△Alb）的情況下，肝臟會(huì)由于糖原聚集發(fā)生明顯的腫大。

同時(shí)，G6PC和PYGL的單獨(dú)缺失，也會(huì)對(duì)肝臟重量造成影響。

然后，研究糖原存儲(chǔ)是否會(huì)加速肝癌發(fā)作。

從下圖來(lái)看（LSL-Kras G12D代表Kras基因發(fā)生突變的小鼠），在G6PC缺失時(shí)，如果小鼠肝臟中已經(jīng)發(fā)生癌變，那么糖原的存儲(chǔ)會(huì)極大地加速腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程。

最終結(jié)論表明，液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation）現(xiàn)象會(huì)造成重要抑癌的Hippo信號(hào)通路失活，激活下游的原癌蛋白YAP，產(chǎn)生腫瘤。

也就是說(shuō)，如果幾種糖原分解酶（G6PC、PYGL）缺失，肝臟就會(huì)開(kāi)始累積糖原。

同時(shí)，重要抑癌的Hippo信號(hào)通路的幾種蛋白失活，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生，加之糖原累積，就會(huì)明顯加速腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程，最終造成肝癌。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究目前還存在一定局限性：

其一，這項(xiàng)研究主要針對(duì)“會(huì)存儲(chǔ)糖原”的組織，例如肝臟和肌肉組織（肝糖原/肌糖原）；但不確定那些通常不存儲(chǔ)糖原的組織，是否也存在這一現(xiàn)象。

其二，還需要確認(rèn)增加糖原存儲(chǔ)是否改變了其他代謝信號(hào)，以及致癌突變等行為如何影響糖原代謝。

其三，尚未有一種實(shí)時(shí)跟蹤糖原動(dòng)態(tài)變化的方法，糖原探針或其他代謝物探針仍然亟待開(kāi)發(fā)。

如果能在這些問(wèn)題上取得進(jìn)一步突破，或許也能給其他組織的癌變帶來(lái)新進(jìn)展。

但還有一個(gè)遺憾的故事

該研究的幾名第一作者，包括博士生劉清許、李佳薪、張煒極、肖琛及博士后張世浩（目前為安徽醫(yī)科大學(xué)教授），均來(lái)自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。

其中，論文的通訊作者是周大旺與陳蘭芬教授，而福建醫(yī)科大學(xué)吳孟超肝膽醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的教授和研究人員也對(duì)論文做出了不少貢獻(xiàn)。

然而，據(jù)廈門大學(xué)官方消息，共同一作劉清許同學(xué)，沒(méi)能最終見(jiàn)證成果完成，他在研究論文中途（2020年6月11日）患白血病離世。

這項(xiàng)研究工作的發(fā)起、及中間的多個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，均由劉清許同學(xué)承擔(dān)完成。

離世前，他主動(dòng)簽署了捐贈(zèng)協(xié)議，成為一名“大體老師”（遺體捐贈(zèng)者），將遺體捐獻(xiàn)給廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)用于教學(xué)和實(shí)驗(yàn)。

讓這項(xiàng)重要研究，從另一維度彰顯了科研精神。

與諸多網(wǎng)友一起，再次向劉清許博士生表示致敬~

論文地址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421011752

參考鏈接：
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/iSYJc9EOYZQM4G0C8AV1zg
[2]https://weibo.com/1726918143/KDV0q8XQi
[3]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1931/warburg/biographical/