如何降低AI藥物在臨床試驗(yàn)時(shí)失敗的概率？丨對撞派·圓桌實(shí)錄
AI制藥創(chuàng)企都在怎么做？
量子位智庫 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI
新藥研發(fā)面臨成本高、效率低、可創(chuàng)新空間有限等多重困境。
在傳統(tǒng)研發(fā)思路外，AI制藥給出了新的解法。
基于生物數(shù)據(jù)，AI制藥能夠在醫(yī)藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)中廣泛搜索潛在目標(biāo)，突破藥物設(shè)計(jì)框架，提升靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測等環(huán)節(jié)的效率。
隨著更多新靶點(diǎn)、新化合物、甚至是全流程創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，AI在相對傳統(tǒng)封閉的制藥行業(yè)逐漸成為創(chuàng)新共識。
但要可持續(xù)、乃至進(jìn)一步發(fā)展，留給相關(guān)機(jī)構(gòu)的問題還有許多。
在我國的大環(huán)境下，AI制藥正面臨怎樣的機(jī)遇和挑戰(zhàn)？AI制藥創(chuàng)企的核心競爭力應(yīng)當(dāng)是什么？未來，我們該對這一領(lǐng)域抱有怎樣的預(yù)期？
3月3日，量子位對撞派「AI制藥」專題邀請到晶泰科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼AI負(fù)責(zé)人賴力鵬和晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇，與我們一起深入交流相關(guān)問題。
對撞派：AI是如何在AI制藥里面去體現(xiàn)自己的價(jià)值呢？里面的哪些節(jié)點(diǎn)更具備發(fā)展?jié)摿?，哪些又更有技術(shù)上的難度呢？
晶泰科技：藥物研發(fā)的核心是實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)與探索。一方面，AI可以通過虛擬的設(shè)計(jì)和計(jì)算，大量地省去實(shí)驗(yàn)的成本，從而縮短藥物研發(fā)的周期。AI能更有效地以高度并行化的計(jì)算快速完成大量的數(shù)字化的探索、篩選、設(shè)計(jì)、試錯(cuò)，從而提高藥物研發(fā)的效率。
另一方面，和傳統(tǒng)的 CADD（計(jì)算輔助藥物設(shè)計(jì)）相比，AI有它自己的特性，就是我們理解它最核心的功能和價(jià)值。差異化的價(jià)值體現(xiàn)在兩個(gè)方面：
第一，AI是對復(fù)雜一些的生物過程很好的建模方式。藥物研發(fā)既有微觀分子層面的設(shè)計(jì)和模擬，也有病理或者人體內(nèi)吸收代謝等這些宏觀的現(xiàn)象的考慮，因此需要更好的數(shù)學(xué)模型來同時(shí)對這樣跨尺度的問題和體系進(jìn)行數(shù)字化的分析。基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)方法，能夠有效地模擬一些復(fù)雜的生物學(xué)系統(tǒng)，與現(xiàn)有的計(jì)算模擬方法搭檔，提供有力補(bǔ)充。
第二，AI其實(shí)是一個(gè)非常好的理解復(fù)雜數(shù)據(jù)的工具。在實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)如果能夠去建一些好的模型，對藥物化學(xué)家和研發(fā)專家的知識起到很好的補(bǔ)充，就能發(fā)現(xiàn)一些人類很難發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)之間的規(guī)律，從而有機(jī)會設(shè)計(jì)出更好的藥物。
我們目前認(rèn)為AI制藥在一些臨床前研究的環(huán)節(jié)中有明確而巨大的應(yīng)用潛力，因?yàn)檫@些環(huán)節(jié)針對的問題有相對清晰的定義和較豐富的數(shù)據(jù)積累，更適合快速地構(gòu)建出高質(zhì)量的模型，來幫助我們的專家加速研發(fā)的過程。
而更有挑戰(zhàn)的節(jié)點(diǎn)，我認(rèn)為可能一個(gè)是在下一個(gè)階段如何利用 AI 的能力，重塑藥物研發(fā)現(xiàn)的流程，把現(xiàn)在需要后期試錯(cuò)的一些研究環(huán)節(jié)前置，這樣在早期就能對一個(gè)藥物分子的更多關(guān)鍵屬性進(jìn)行綜合評價(jià)，進(jìn)一步提高這個(gè)藥物的成功率。目前的AI制藥已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一部分研發(fā)的前置，讓我們打破研發(fā)流程的線性時(shí)間局限，用算法的綜合評價(jià)分析早早篩掉不適合成藥的候選分子，從而降低后期的試錯(cuò)成本與風(fēng)險(xiǎn)。第二個(gè)挑戰(zhàn)在于，如何利用AI突破一些現(xiàn)存的研發(fā)瓶頸問題，比如建立臨床前研究和臨床效果的相關(guān)性，用這種數(shù)據(jù)驅(qū)動的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在更早的AI藥物設(shè)計(jì)中去提高臨床成功率。
對撞派：比如說靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，化合物的篩選，包括化合物的設(shè)計(jì)等等細(xì)分的環(huán)節(jié)上，采用AI制藥會有比較明顯的難度差別嗎？
晶泰科技：有明顯的難度差別。AI能夠有效地落地，其中一個(gè)最關(guān)鍵的因素就是數(shù)據(jù)。
在早期研究中，比如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)環(huán)節(jié)，基于分子或者基因組學(xué)的數(shù)據(jù)量是非常非常龐大的。當(dāng)然，數(shù)量只是一個(gè)維度，更準(zhǔn)確的是要看高質(zhì)量的有效數(shù)據(jù)的數(shù)量，這也涉及了數(shù)據(jù)的一致性、標(biāo)準(zhǔn)化等很多基礎(chǔ)的工作。
而在后續(xù)的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中，前期化合物的數(shù)量和數(shù)據(jù)都會逐漸的減少。所以越早期，數(shù)據(jù)量越大，會更有利于AI工具的開發(fā)。但同時(shí)，驗(yàn)證周期也會越長，風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)提高，所以它是一體兩面的平衡。比如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，可能需要向后推進(jìn)到臨床前和臨床階段，才能知道這個(gè)靶點(diǎn)的情況到底是怎么樣的。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)復(fù)雜的研究，目前這一領(lǐng)域的企業(yè)更多集中在國外。
晶泰科技現(xiàn)階段并不涉及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，而是專注于靶點(diǎn)驗(yàn)證和靶點(diǎn)之后、臨床之前的這部分研究，因?yàn)樵谶@些環(huán)節(jié)不涉及醫(yī)療數(shù)據(jù)，我們通過量化計(jì)算和內(nèi)部的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?，可以自主產(chǎn)生高精度數(shù)據(jù)、搭建和驗(yàn)證模型，也建立了完善的研發(fā)流程，直接解決了AI因?yàn)槿鄙贁?shù)據(jù)而難以落地的難題，這是我們進(jìn)行AI藥物研發(fā)的一大優(yōu)勢。
另外，人工智能研發(fā)，需要形成一個(gè)反饋的閉環(huán)。晶泰科技已經(jīng)在內(nèi)部建立了兩百多人的合成和生物實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，與虛擬計(jì)算配合，可以針對特定靶點(diǎn)和分子快速獲得高質(zhì)量的研發(fā)數(shù)據(jù)，同時(shí)也開發(fā)了智能化的實(shí)驗(yàn)方法以建立大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)反饋，從而形成數(shù)據(jù)積累與算法優(yōu)化的反饋閉環(huán)和良性循環(huán)，以有限的實(shí)驗(yàn)與研發(fā)時(shí)間找到優(yōu)質(zhì)的藥物候選。隨著平臺接觸更多的研發(fā)案例，算法的準(zhǔn)確度和適用范圍也在持續(xù)提升。
對撞派：現(xiàn)在晶泰解決方案的一個(gè)矩陣是怎么樣的？是如何一步步演變過來的呢？未來還會有怎樣進(jìn)一步的規(guī)劃呢？
晶泰科技：我們最早切入的領(lǐng)域是藥物分子的固態(tài)研究。我們認(rèn)為公司首先要在一個(gè)細(xì)分的領(lǐng)域落地，要下沉到一個(gè)“線上+線下”，即計(jì)算和實(shí)驗(yàn)的結(jié)合，這樣才能向客戶驗(yàn)證我們的算法精確度，并有效迭代和優(yōu)化。現(xiàn)在晶泰科技的業(yè)務(wù)涉及大、小分子的AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)以及小分子藥物的臨床前開發(fā)，為藥企提供化學(xué)藥、生物藥的一站式研發(fā)服務(wù)。
晶泰科技最早提供的藥物晶型預(yù)測服務(wù)是我們的拳頭產(chǎn)品之一。通過計(jì)算預(yù)測，我們可以準(zhǔn)確、全面地找到到藥物分子可能的晶型和適合用于藥物研發(fā)的優(yōu)勢晶型，幫助藥企完成完備的專利布局。晶型的預(yù)測和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相對簡單直接，我們很快就向客戶證實(shí)了我們的預(yù)測在精度、全面度、速度和結(jié)構(gòu)復(fù)雜度上都顯著優(yōu)于同類解決方案，通過這一垂直的業(yè)務(wù)打開了國際市場，也獲得了行業(yè)的高度認(rèn)可和大藥企的長期訂單合作。
晶型預(yù)測服務(wù)的成功，其實(shí)是對晶泰平臺底層算法與核心技術(shù)的驗(yàn)證。此后，我們把這些技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域拓展到了大小分子藥物發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)更大的市場，針對小分子、PROTAC和抗體等進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了一系列的算法工具，對藥物分子的多重關(guān)鍵藥物性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測和多目標(biāo)優(yōu)化，全面地篩選和評估分子候選，減少盲區(qū)，有效降低后續(xù)研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。除了算法的設(shè)計(jì)、開發(fā)、驗(yàn)證，從18年開始，晶泰科技就開始建立自己的實(shí)驗(yàn)室，打造計(jì)算和實(shí)驗(yàn)結(jié)合的一體化能力，建立了藥物分子設(shè)計(jì)、合成、測試的一站式研發(fā)閉環(huán)，讓AI能更好地落地。
在基礎(chǔ)研究方面，我們的團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了一系列的算法和工具，并堅(jiān)持持續(xù)地創(chuàng)新投入。近兩年，我們購買了冷凍電鏡，結(jié)合AI結(jié)構(gòu)預(yù)測等方法去確認(rèn)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，從而讓基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)更加有的放矢。還建立了自己的DEL化合物庫，結(jié)合AI采用多元的苗頭化合物篩選手段，進(jìn)一步擴(kuò)大我們在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢，讓有潛力的新方法快速在我們的平臺上發(fā)揮作用。
未來，我覺得 AI 在我們的藥物研發(fā)平臺上仍有很大的應(yīng)用擴(kuò)展的可能。比如細(xì)胞基因療法這些領(lǐng)域，研發(fā)中正需要AI的數(shù)據(jù)分析、建模、預(yù)測等能力。應(yīng)用場景有所不同，但是在底層方法上與我們現(xiàn)在所做的事情有很多共通點(diǎn)。
不論是流程開發(fā)還是藥物分子的從頭設(shè)計(jì)，AI已經(jīng)在我們的研發(fā)實(shí)踐中證實(shí)了它的價(jià)值，我們也在持續(xù)關(guān)注更多新技術(shù)與現(xiàn)有體系的結(jié)合，看怎么樣能夠用我們已經(jīng)積累的技術(shù)和優(yōu)勢，更好地去幫助客戶實(shí)現(xiàn)研發(fā)目標(biāo)。
對撞派：AI制藥領(lǐng)域現(xiàn)在是否普遍會存在一些公認(rèn)的技術(shù)瓶頸？
晶泰科技：普遍公認(rèn)的技術(shù)難點(diǎn)一方面是高質(zhì)量數(shù)據(jù)的缺失，晶泰科技通過針對性實(shí)驗(yàn)與預(yù)測算法的緊密結(jié)合，已經(jīng)建立了一套頗具成效的解決方案，可以獨(dú)立獲得針對性好的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。
另外一大挑戰(zhàn)，是體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)向體內(nèi)實(shí)驗(yàn)遷移的能力。研發(fā)試驗(yàn)遵循體外實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、人體實(shí)驗(yàn)的順序?qū)訉油七M(jìn)。然而由于生物體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性，藥物的體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)往往很難良好地反映生物體內(nèi)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。而動物模型實(shí)驗(yàn)的效果也比較難預(yù)測人體實(shí)驗(yàn)的效果。目前已有一些新的技術(shù)可以提高模型與最終臨床表現(xiàn)間的相關(guān)性，嘗試解決這個(gè)遷移性問題，比如說 3D 細(xì)胞模型和器官芯片等，我們也在與有這些技術(shù)的生物科技公司合作，探索如何更精確地在研發(fā)早期篩選出臨床成功率高的分子，以解決這一長期困擾藥物研發(fā)行業(yè)的瓶頸問題。
對撞派：業(yè)界還有一個(gè)比較普遍存在的質(zhì)疑，大家會覺得說這個(gè)制藥以藥物為最終產(chǎn)物，整個(gè)研發(fā)過程還是非常漫長的。但 AI 是一個(gè)需要去不斷地快速迭代，然后更新模型的這么一個(gè)技術(shù)手段。我們對于大家擔(dān)心難以快速迭代這件事我們是如何看待的，又覺得可以怎么樣去解決呢？
晶泰科技：從整個(gè)藥物研發(fā)流程去看，這個(gè)周期確實(shí)是非常長。
但是藥企在研發(fā)的從無到有之間，會設(shè)立很多的里程碑，每一個(gè)環(huán)節(jié)針對特定的問題，會有技術(shù)指標(biāo)和產(chǎn)品的profile，有相應(yīng)的benchmark ，環(huán)環(huán)推進(jìn)。每個(gè)拆解的環(huán)節(jié)和里程碑的達(dá)成，都是一個(gè)有限且明確的驗(yàn)證迭代周期。我們在每個(gè)環(huán)節(jié)都可以實(shí)現(xiàn)快速的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與反饋。隨著AI的介入，目前的速度瓶頸主要是在合成和生物驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)部分，晶泰構(gòu)建了一些智能化、高通量的實(shí)驗(yàn)的方案，來進(jìn)一步加速這個(gè)反饋的過程。目前，AI從零到一，層層推進(jìn)，最終找到理想的臨床前候選分子的能力已經(jīng)得到了反復(fù)驗(yàn)證。
在這個(gè)階段積累了足夠的經(jīng)驗(yàn)和模型之后，當(dāng)大量由AI發(fā)現(xiàn)的分子開始進(jìn)入臨床，我們就可以在更長的研發(fā)尺度上驗(yàn)證和迭代算法模型，去解決下一個(gè)階段的問題。
對撞派：現(xiàn)在普遍出現(xiàn)兩種AI制藥的商業(yè)模式選擇。很多AI制藥的創(chuàng)企大多走類似CRO的模式，基于特定的管線項(xiàng)目與藥企形成研發(fā)合作。同時(shí)也有一些藥企在構(gòu)建自有的研發(fā)管線，逐漸轉(zhuǎn)型為藥物公司。不知道兩位老師是如何看待這兩種路線的，他們各自的優(yōu)劣勢在哪？那除了去搭基于這個(gè)我們現(xiàn)在的AI工業(yè)平臺的這么一個(gè)定位，晶泰可能未來會希望自己走向其中的哪一條道路呢？
晶泰科技：兩條路線各有利弊。轉(zhuǎn)型藥企的AI制藥公司面臨更長的研發(fā)周期，更復(fù)雜的研發(fā)問題，高投入、高風(fēng)險(xiǎn)和高回報(bào)并存。而以類似于CRO的模式為藥企提供研發(fā)合作，需要在聚焦單一技術(shù)與平臺能力全面建設(shè)之間找平衡，探索差異化的發(fā)展方向，打造優(yōu)勢技術(shù)，還要面對產(chǎn)能天花板的問題。
晶泰科技的定位是平臺公司，以技術(shù)平臺賦能藥物和新材料等領(lǐng)域的研發(fā)工作。作為行業(yè)里已經(jīng)具備一定領(lǐng)先優(yōu)勢、也獲得了大藥企多番驗(yàn)證的技術(shù)合作方，我們選擇不自己做管線，可以避開投資與資源密集、周期漫長、風(fēng)險(xiǎn)較高的臨床研發(fā)環(huán)節(jié)，聚焦我們最擅長也最有優(yōu)勢的藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，進(jìn)行AI驅(qū)動的、計(jì)算密集型的研發(fā)工作。通過云計(jì)算與高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)與平臺的結(jié)合，晶泰科技已經(jīng)打造了一個(gè)可以同時(shí)支持上百個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的智能藥物研發(fā)平臺與流程，有配套的專家團(tuán)隊(duì)支持，交付能力一再獲得驗(yàn)證。我們希望以盡量廣泛的合作加速更多創(chuàng)新藥項(xiàng)目和客戶管線，在算法平臺越算越精確、效率越高的同時(shí)，形成藥物創(chuàng)新平臺的規(guī)?；б妫到y(tǒng)地縮短研發(fā)周期，在藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)上游打開管線的源頭活水，賦能整個(gè)制藥行業(yè)。
對撞派：作為多年的從業(yè)者，兩位老師會覺得AI制藥現(xiàn)在大概在怎么樣的一個(gè)行業(yè)發(fā)展階段？如果我們用100分來做衡量的話，他現(xiàn)在的成熟度大約會在怎樣的一個(gè)分?jǐn)?shù)段？
晶泰科技：對生物醫(yī)藥來說，如果把AI制藥發(fā)展進(jìn)程分為三個(gè)階段，我們現(xiàn)在就在1/3的進(jìn)程——在現(xiàn)有的環(huán)節(jié)上面已經(jīng)取得了一些AI技術(shù)應(yīng)用的驗(yàn)證和突破，并且在實(shí)際管線的開發(fā)上積累了一些案例和數(shù)據(jù)，證實(shí)AI確實(shí)可以生成全新的分子骨架，可以實(shí)現(xiàn)研發(fā)效率的大幅提升。
從1/3到2/3，我們下一個(gè)階段要做的就是已經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的方法和流程，快速積累更多實(shí)踐案例，獲得對于AI藥物研發(fā)的系統(tǒng)性的認(rèn)知提升和技術(shù)的廣泛產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。
從2/3再往下發(fā)展，在未來，AI可能可以幫助我們對于整個(gè)生物學(xué)過程、對于疾病的生理機(jī)制獲得理解，產(chǎn)生更好的數(shù)字化模型來幫助我們在AI 的方法論和思維框架下，重新優(yōu)化現(xiàn)有的藥物研發(fā)流程。
不管是人工智能也好，其他技術(shù)也好，藥物研發(fā)總要解決幾個(gè)關(guān)鍵的問題：第一，找到合適的靶點(diǎn)；第二，根據(jù)靶點(diǎn)找到合適的分子；第三，有了這個(gè)分子以后，找到患者去做臨床和上市。從我們的角度來看，按照AI制藥發(fā)展的成熟度排序，AI在第二步，找到合適的藥物分子這個(gè)應(yīng)用上的成熟度相對較高。在第三步臨床和上市方面，我們已經(jīng)看到一些AI應(yīng)用的嘗試。而在第一步找合適的靶點(diǎn)方面，AI正在結(jié)合一些CRISPR的技術(shù)，相信這一領(lǐng)域的應(yīng)用也會快速地發(fā)展起來。作為最早開始將AI技術(shù)應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的公司，晶泰科技希望在AI 用于解決第二個(gè)問題的實(shí)踐中起到探路者的引領(lǐng)作用，我們會長期堅(jiān)持創(chuàng)新投入，關(guān)注新技術(shù)與新方向，發(fā)展智能化自動化等新技術(shù)和AI技術(shù)在藥物產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用落地。
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One More Thing
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報(bào)告核心七大趨勢解讀如下：
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特別感謝：百圖生科、答魔數(shù)據(jù)、段宏亮教授（浙江工業(yè)大學(xué)）、黃晶教授（西湖大學(xué)）、劑泰醫(yī)藥、晶泰科技、望石智慧、星亢原、西湖云谷智藥、 英矽智能、星藥科技、億藥科技（按首字母排序）。
