魚羊 十三 發(fā)自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

這一次，科學(xué)界以前所未有的規(guī)模，揭秘了癌癥的復(fù)雜性。

規(guī)模有多大？Nature一口氣發(fā)布6篇論文 (一篇封面)，子刊發(fā)布15篇論文。

△論文之多，一屏裝不下

Nature的這6項(xiàng)研究來自全基因組泛癌分析(Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, PCAWG)聯(lián)盟，這是他們迄今為止最為全面的癌癥基因組薈萃分析：

涵蓋38種腫瘤的2658個癌癥基因組進(jìn)行了測序和分析。

以往的研究主要集中在癌癥基因組的蛋白編碼區(qū)域，而此次是分析了整個基因組。

這6篇論文，每篇都從不同方面研究了癌癥遺傳學(xué)，這對于理解癌癥的完整遺傳復(fù)雜性至關(guān)重要。

正如Nature評論稱：

癌癥和云基因組學(xué)里的一個里程碑

那么，接下來量子便帶大家對6篇論文進(jìn)行一一解讀。

全基因組泛癌分析登上Nature封面

封面文章：Pan-cancer analysis of whole genomes

封面論文匯總信息，概述了PCAWG數(shù)據(jù)集的廣度和深度。

研究人員報告了38個腫瘤類型中，2658個泛癌基因組及其匹配的正常組織的綜合分析，其中包括2605個原發(fā)腫瘤和173個轉(zhuǎn)移灶或局部復(fù)發(fā)。

研究數(shù)據(jù)來自1469名男性（55%）和1189名女性（45%），平均年齡為56歲（范圍為1-90歲）。

平均而言，每個癌癥基因組均攜帶4-5個驅(qū)動突變（driver mutations），從而為癌細(xì)胞提供了選擇性優(yōu)勢。

研究涵蓋的38種腫瘤之中，僅有5%沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動突變。

許多癌癥表現(xiàn)出了被稱作染色體異常（占腫瘤17.8%）和染色體脫色（占22.3%）的基因組突變標(biāo)志，這導(dǎo)致了基因組的主要結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。

這也就意味著，大規(guī)模結(jié)構(gòu)突變在癌癥當(dāng)中發(fā)揮著廣泛的作用。

研究數(shù)據(jù)可供全球癌癥研究人員下載（地址見文末）。

Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes

在這項(xiàng)研究中，研究人員著手確定非編碼DNA中的遺傳驅(qū)動因子。

準(zhǔn)確檢測非編碼區(qū)突變要比檢測編碼區(qū)突變難度更大，因此研究人員提出了兩種驅(qū)動突變發(fā)現(xiàn)方法。

研究揭示了新的非編碼區(qū)驅(qū)動突變，比如關(guān)鍵腫瘤抑制基因TP53的5‘端非編碼區(qū)中發(fā)生的復(fù)雜突變，F(xiàn)KBIZ和TOB1的3’端非編碼區(qū)中發(fā)生的突變，BRD4的局灶性缺失，以及AKR1C基因位點(diǎn)的重排。

同時，檢測結(jié)果也對過去發(fā)現(xiàn)的個別突變提出了質(zhì)疑，比如長鏈非編碼的RNA NEAT1和MALAT1。

另外，端粒酶基因TERT的非編碼區(qū)中相對頻繁的突變導(dǎo)致了端粒酶的過表達(dá)，這會加助腫瘤細(xì)胞不受控制的分裂。

在第三篇和第四篇論文中，重點(diǎn)放在了叫做標(biāo)簽 (signature)的基因組畸變。這里的標(biāo)簽是指獨(dú)特性的DNA序列或單核苷酸位點(diǎn)。

諸如缺陷性的DNA修復(fù)機(jī)制，或者暴露于環(huán)境誘變劑，都會產(chǎn)生特征性的DNA畸變模式。

若是要完善已知的突變標(biāo)簽并發(fā)現(xiàn)新的突變標(biāo)簽，那么更大規(guī)模的基因組數(shù)據(jù)集就非常重要。

第三篇論文來自Ludmil B. Alexandrov團(tuán)隊：

The repertoire of mutational signatures in human cancer

在這項(xiàng)工作中，研究人員使用來自4645個全基因組的84729690個體細(xì)胞突變和包含大多數(shù)癌癥類型的19184個外顯子序列來表征突變特征，確定了49個單堿基替換，11個雙堿基替換，4個聚類堿基替換和17個小的插入和刪除簽名。

與以前的分析相比，由于數(shù)據(jù)集的巨大規(guī)模使研究人員能夠發(fā)現(xiàn)新的簽名，分離重疊的簽名，并將簽名分解為可能代表相關(guān)但不同的DNA損傷、修復(fù)和/或復(fù)制機(jī)制的組件。

通過估計每個簽名對單個癌癥基因組突變目錄的貢獻(xiàn)，我們揭示了簽名與外源性或內(nèi)源性暴露以及缺陷DNA維持過程的關(guān)聯(lián)。

第四篇論文是來自Yilong Li團(tuán)隊：

Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes

在這項(xiàng)研究中，使用的數(shù)據(jù)來自國際癌癥基因組協(xié)會(ICGC)、癌癥基因組圖譜(TCGA)和全基因組全癌基因分析(PCAWG)協(xié)會，開發(fā)了對體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異進(jìn)行分組、分類和描述的方法。

研究人員確定了16種結(jié)構(gòu)變異標(biāo)簽，比如揭示了兩個結(jié)構(gòu)變異標(biāo)簽—-缺失和相互倒位（reciprocal inversion）—-之間存在推定的機(jī)理聯(lián)系。

他們還了解所有16個標(biāo)簽在癌癥中的作用。某些DNA修復(fù)基因中的突變顯示與特征性的癌癥標(biāo)簽相關(guān)。比如，PCAWG發(fā)現(xiàn)基因CDK12中的突變與重復(fù)DNA的串聯(lián)片段相關(guān)，并且DNA修復(fù)酶MBD4的截短變異與涉及稱為CpG位點(diǎn)的DNA序列的獨(dú)特突變標(biāo)簽同時出現(xiàn)。

這些新的標(biāo)簽為理解癌癥產(chǎn)生機(jī)制以及誘變暴露在這個過程中的作用奠定了基礎(chǔ)。值得注意的是，Li及其同事是最早發(fā)現(xiàn)涉及結(jié)構(gòu)變異的可重現(xiàn)標(biāo)簽的人之一。

第五篇論文來自Moritz Gerstung團(tuán)隊：

The evolutionary history of 2,658 cancers

研究人員發(fā)現(xiàn)在給定癌癥中最常見的驅(qū)動突變也往往最早出現(xiàn)。

同樣，如果在某種特定的癌癥類型中拷貝數(shù)增加非常頻繁地出現(xiàn)，那么它們往往會較早發(fā)生。比如，在透明細(xì)胞腎癌中，一部分染色體中的拷貝數(shù)增加很常見，傾向于在這種疾病產(chǎn)生的早期出現(xiàn)。相反，全基因組重復(fù)是這種癌癥中相對較晚的事件。

最后，他們發(fā)現(xiàn)至少40％的腫瘤中的突變標(biāo)簽會隨時間變化。這些變化反映了環(huán)境暴露在疾病進(jìn)展中的作用逐漸減弱，以及DNA修復(fù)缺陷的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性增加。

總體而言，他們的研究結(jié)果表明，驅(qū)動突變可以在癌癥確診之前數(shù)年發(fā)生，這對癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和生物標(biāo)志物開發(fā)具有重要意義。

最后一篇論文是Genomic basis for RNA alterations in cancer

研究人員們利用具有匹配轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的1188個PCAWG樣本，將DNA和RNA的改變功能性地聯(lián)系在了一起。

他們確定了649個影響基因表達(dá)的體細(xì)胞單核苷酸DNA突變，其中68.4%與該基因側(cè)翼非編碼區(qū)相關(guān)。

另外，他們還發(fā)現(xiàn)了1900個與體細(xì)胞突變有關(guān)的剪切改變。包括Alu元件附近的非編碼區(qū)（內(nèi)含子）中形成新的蛋白編碼區(qū)（外顯子）。

論文指出，有82%的基因融合與結(jié)構(gòu)變異有關(guān)，包括75種新的橋接融合（bridged fusion）（第三個DNA片段插入使兩個基因融合在一起）

最終，盡管在分析的1188個樣本中有87個在DNA水平上沒有發(fā)生驅(qū)動突變，但是研究人員發(fā)現(xiàn)每個樣本都具有RNA水平的改變。

△影響腫瘤的DNA和RNA改變

該研究結(jié)果說明，將RNA和DNA測序分析整合在一起，將在癌癥研究中發(fā)揮強(qiáng)大作用。

上述6篇Nature論文和15篇Nature子刊論文，以前所未有的規(guī)模揭示了癌癥的遺傳復(fù)雜性：（加格式）

揭示了大規(guī)模結(jié)構(gòu)突變在癌癥中所起到的廣泛作用

在基因調(diào)控區(qū)域發(fā)現(xiàn)了先前未知的與癌癥相關(guān)的突變

推斷了多種癌癥類型的腫瘤進(jìn)化

闡明了體細(xì)胞突變與轉(zhuǎn)錄組之間的相互作用

研究了種系遺傳變異在調(diào)節(jié)突變過程中的作用

下一步計劃

Nature認(rèn)為，PCAWG數(shù)據(jù)集的高質(zhì)量、高可用性會激發(fā)一波生物學(xué)方法論的發(fā)展。其與其他功能基因組數(shù)據(jù)的整合，也將推動對遺傳異常原因及其后果的進(jìn)一步研究、理解。

而當(dāng)前研究的最大的局限性是缺乏有關(guān)患者預(yù)后和治療的臨床數(shù)據(jù)，這樣的數(shù)據(jù)能幫助研究人員確定可預(yù)測臨床結(jié)果的遺傳變化。

幸運(yùn)的是，國際癌癥基因組聯(lián)合會-加速基因組腫瘤學(xué)研究（ICGC-ARGO）項(xiàng)目正在進(jìn)行中，該項(xiàng)目將為10萬多名癌癥患者創(chuàng)造這種資源。

PCAWG簡介

全基因組泛癌分析(PCAWG)研究是一項(xiàng)國際合作，旨在確定來自國際癌癥基因組聯(lián)盟的2600多個癌癥全基因組的常見突變模式。

在先前研究癌癥編碼區(qū)工作的基礎(chǔ)上，本項(xiàng)目探索了編碼區(qū)和非編碼區(qū)體細(xì)胞和生殖系變異的性質(zhì)和后果，特別強(qiáng)調(diào)了順式調(diào)節(jié)位點(diǎn)、非編碼RNA和大規(guī)模結(jié)構(gòu)改變。

為了便于不同腫瘤類型之間的比較，所有腫瘤和匹配的正?；蚪M都經(jīng)過了一套統(tǒng)一的比對和變異調(diào)用算法，并且必須通過一套嚴(yán)格的質(zhì)量控制測試。

此外，PCAWG工作組已經(jīng)產(chǎn)生了大量的衍生數(shù)據(jù)，包括供體臨床和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)、亞克隆重建、純度和倍性信息、剪接亞型和突變特征。

這些數(shù)據(jù)可從如下鏈接下載：

https://dcc.icgc.org/releases/PCAWG

傳送門

論文集地址：https://www.nature.com/collections/afdejfafdb

https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00001-y/index.html

Nature報道：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00213-2?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_content=organic&utm_campaign=NGMT_USG_JC01_GL_Nature

— 完 —

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