一種藥對抗所有腫瘤，“癌癥藥物的圣杯”進入1期人體臨床試驗，首位受試者感覺良好

夢晨 2023-08-03 16:35:18 來源：量子位

夢晨 發(fā)自 凹非寺
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如果一種藥能對抗所有腫瘤，會被稱作“癌癥藥物的圣杯”。

現(xiàn)在，它來了。頂級癌癥研究機構(gòu)希望之城（City of Hope）宣布：

開發(fā)出一種在臨床前研究中消滅所有實體腫瘤的靶向化療藥物AOH1996。

希望之城是美國最大的癌癥研究和治療機構(gòu)之一，也是糖尿病的主要研究中心之一，其研究曾為眾多突破性癌癥藥物以及人類合成胰島素和單克隆抗體奠定了基礎(chǔ)。

目前AOH1996的研究論文已發(fā)表在Cell子刊Cell Chemical Biology。

1期臨床試驗也已在進行中，目的是確定藥物的最大耐受劑量并評估初步療效，第一位接受了新療法的患者情況良好。

根據(jù)美國臨床試驗注冊庫顯示，1期臨床試驗預計明年3月底結(jié)束。

還有不到一年時間，就能看到這種藥物的初步評估結(jié)果。

后面還需要繼續(xù)完成2期、3期臨床實驗才能申請上市。

選擇性針對癌細胞，不破壞正常細胞

AOH1996的靶點是一種叫增殖細胞核抗原?（PCNA，Proliferating Cell Nuclear Antigen）的蛋白質(zhì)。

根據(jù)論文介紹，這種蛋白質(zhì)存在于所有真核細胞中，在DNA合成和DNA修復中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在癌細胞中，PCNA會發(fā)生獨特的改變，而AOH1996可以做到選擇性識別癌細胞中的PCNA，阻止癌細胞的分裂和復制。

在實驗中，AOH1996引發(fā)了癌細胞的凋亡（Apoptosis），并且做到不影響正常細胞。

總共測試了70多種癌細胞，得到半數(shù)抑制濃度指標GI50的中位數(shù)為300nM。

也就是說，對于大多數(shù)癌細胞，300納摩爾每升的AOH1996就能抑制其生長速度的一半。

其中對乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細胞的效果顯著。

論文一作Long Gu博士介紹，以前從來沒有人將PCNA作為治療靶點，它被認為是“不可用藥的”（undruggable），擔心會對正常細胞也造成損傷。

我們發(fā)現(xiàn)PCNA是導致癌細胞核酸復制錯誤增加的潛在原因之一，并打算深入挖掘，了解這一過程，開發(fā)出更多個性化、有針對性的癌癥藥物。

研究團隊認為，AOH1996既有希望作為獨立的療法，也可以與其他治療方法一起使用，也就是通常說的“雞尾酒療法”。

這種新藥物被命名為AOH1996，背后還有一個故事：

為紀念一位與癌癥抗爭5年后去世的小女孩安娜，用她的全名縮寫Anna Olivia Healy加上她的出生年份1996而來。

跨越20年的研究

1996年安娜出生于美國印第安納州，在4歲時患上神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblastoma），這是一種罕見癌癥，主要見于嬰兒和兒童。

盡管身患癌癥，但安娜被她的父母形容為“熱愛生活”和“每天都以鼓舞人心的積極態(tài)度生活”。

2002年，安娜的父母以她的名義成立了A.N.N.A基金會，以支持神經(jīng)母細胞瘤研究和幫助神經(jīng)母細胞瘤患者家庭，到現(xiàn)在已總計籌集了超過40萬美元。

基金會成立那年，安娜的父親找到了后來成為希望之城科學家的Linda Malkas博士。

當時Malkas在馬里蘭大學醫(yī)學院任職，主要研究方向是乳腺癌。安娜的父親問她是否可以為神經(jīng)母細胞癌做點什么，并向她的實驗室捐贈了一筆研究資金。

從那以后Malkas開始改變研究方向，她自述“我知道自己想為那個女孩做一些特別的事”。

2005年，就在安娜去世的前幾個月，已經(jīng)成為印第安納大學腫瘤學講席教授的Malkas再次與安娜的父親見面，并認為新開發(fā)的療法是“有希望的”。

安娜沒能等到新療法，在與癌癥斗爭5年后不幸去世。

但研究還在繼續(xù)，從A.N.N.A基金會網(wǎng)站文章中可以看到整個跨越十多年的療法研發(fā)歷程。

2008年到2010年期間，Malkas的實驗室測試了數(shù)百種化合物，最終確定了4種，這是AOH這個名字第一次出現(xiàn)。

2011年，Malkas加入希望之城并與他人共同創(chuàng)立了癌癥中心的分子腫瘤學項目，繼續(xù)開展AOH系列藥物的研究。

十幾年時間里Malkas的團隊用計算機建模篩選了數(shù)百萬種化合物并進行動物實驗，曾經(jīng)被寄予希望的有AOH18、AOH37、AOH39，一直到AOH1160……。

直到2021年，監(jiān)管機構(gòu)終于批準了人類臨床研究，也就是我們今天看到的AOH1996。

論文：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210

參考鏈接：
[1]https://www.cityofhope.org/cancer-center-announces-first-patient-has-received-city-hopes-novel-potentially-cancer-stopping
[2]https://annafund.co
[3]https://www.eurekalert.org/news-releases/997141